estado actual de los marcadores tumorales moleculares.

318 Pages·2004·1.54 MB·Spanish

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

Departamento de Cirugía

VALOR PRONÓSTICO DE LOS FACTORES CLÍNICOS E
INMUNOHISTOQUÍMICOS EN LA RECIDIVA PRECOZ
DEL CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE DE MAMA

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR
Ángel Martín Louredo Méndez

Bajo la dirección de los doctores
Álvaro Larraz Jiménez
Jesús María Andrés de LLano

Madrid, 2002

ISBN:84-669-2066-8
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INDICE GENERAL

INTRODUCCIÓN ........................................................................... 1
ESTADO ACTUAL DE LOS MARCADORES .......................
TUMORALES MOLECULARES ............................................... 3
Receptor de estrógeno ....................................................................... 3
Receptor de progesterona ................................................................... 21
pS2 ................................................................................................…..... 32
Hsp27 ............................................................................……………….…... 37
EGFR .....................................................................…………...........…... 42
C-erbB-2 ..................................................................................................... 52
Ki-67 ..................................................................................................... 65
PCNA ..................................................................................................... 72
p53 .......................................................................................................... 79
Catepsina D ............................................................................................ 91
Glicoproteína P ....................................................................................... 97
JUSTIFICACIÓN DEL TRABAJO .................................................. 103
HIPÓTESIS DE TRABAJO ........................................................... 104
OBJETIVO ............................................................................................ 105
MATERIAL Y MÉTODOS ................................................................. 106
DISEÑO .................................................................................................. 106
POBLACIÓN ............................................................................................. 106
RECOGIDA DE DATOS .......................................................................... 107
VARIABLES DEL ESTUDIO ..................................................................... 107
PARÁMETROS CLÍNICO-PATOLÓGICOS .............................................. 108
MARCADORES TUMORALES MOLECULARES ................................ 111
Determinación inmunohistoquímica .............................................. 111
Método de la peroxidasa-antiperoxidasa (PAP) ........................... 111
Método de la avidina-biotina (ABC) .............................................. 112
1. Determinación inmunohistoquímica del RE ...................... 113
2. Determinación inmunohistoquímica del RPg ...................... 114
3. Determinación inmunohistoquímica de la pS2 ................. 115
4. Determinación inmunohistoquímica de la Hsp27 ............. 115
5. Determinación inmunohistoquímica del EGFR .................. 116
6. Determinación inmunohistoquímica del C-erbB-2 ............. 117
7. Determinación inmunohistoquímica del Ki-67 .................. 118
8. Determinación inmunohistoquímica del PCNA .................. 118
9. Determinación inmunohistoquímica de la p53 .................. 119
10. Determinación inmunohistoquímica de la catepsina D .... 120
11. Determinación inmunohistoquímica de la glicoproteína P. .... 120
ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE DATOS .................................................... 121

RESULTADOS ..................................................................................... 122
I-A. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA SERIE ........................................... 122
I-B. ANÁLISIS DE LA ASOCIACIÓN ENTRE LOS MARCADORES
TUMORALES MOLECULARES Y LOS PARÁMETROS
CLÍNICO-
PATOLÓGICOS ..................................................................................... 127
1-a) Análisis de la asociación entre el receptor de estrógeno
y
los parámetros clínico-patológicos. ...................................... 127
1-b) Análisis de la asociación entre el receptor de estrógeno
y
los marcadores tumorales moleculares. ............................. 127
2-a) Análisis de la asociación entre el receptor de
progesterona y los parámetros clínico-patológicos. ............... 130
2-b) Análisis de la asociación entre el receptor de
progesterona y los marcadores tumorales moleculares. ........... 130
3-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
pS2 y los parámetros clínico-patológicos. ................................... 133
3-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
pS2 y los marcadores tumorales moleculares. ......................... 133
4-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
Hsp27 y los parámetros clínico-patológicos. .............................. 136
4-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
Hsp27 y los marcadores tumorales moleculares. .................... 136
5-a) Análisis de la asociación entre el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y los parámetros clínico-
patológicos. .................................................................................. 138
5-b) Análisis de la asociación entre el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y los marcadores tumorales
moleculares. ................................................................................. 138
6-a) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
C-erbB-2 (p185C-erbB-2) y los parámetros clínico-
patológicos. ................................................................................. 140
6-b). Análsis de la asociación entre la expresión del oncogen
C-erbB-2 (p185C-erbB-2) y los marcadores tumorales
moleculares. ................................................................................. 140
7-a) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular Ki-67 y los parámetros
clínico-patológicos. ...................................................................... 141
7-b) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular Ki-67 y los marcadores
tumorales moleculares. ............................................................. 142
8-a) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular PCNA y los parámetros
clínico-patológicos. ................................................................... 143
8-b) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular PCNA y los marcadores
tumorales moleculares. ............................................................... 144
9-a) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
supresor p53 y los parámetros clínico-patológicos. ............... 145
9-b) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
supresor p53 y los marcadores tumorales moleculares. ........... 146
10-a) Análisis de la asociación entre la expresión de catepsina
D y los parámetros clínico-patológicos. ................................... 147
10-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la
catepsina D y los marcadores tumorales moleculares. ........... 148
11-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la
glicoproteína P y los parámetros clínico-patológicos. ............ 149
11-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la
glicoproteína P y los marcadores tumorales moleculares. ....... 149
I-C. ANÁLISIS DE LOS TUMORES QUE DESARROLLARON
METASTASIS DURANTE LOS 36 MESES DE SEGUIMIENTO .............. 153
1-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces. ..................................... 153
1-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces. ...................................... 155
2-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares positivos. ....................................................... 157
2-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares positivos. ..................................................... 158
3-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares negativos. .................................................... 160
3-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares negativos. .................................................... 161

II. ANÁLISIS DEL INTERVALO LIBRE DE ENFERMEDAD A 36
MESES CON RELACION A LOS PARÁMETROS CLINICO-
PATOLOGICOS Y LOS MARCADORES TUMORALES
MOLECULARES. METODO DE KAPLAN-MEIER Y ANÁLISIS
UNIVARIANTE. ................................................................................... 162
1) Análisis del intervalo libre de enfermedad a 36 meses con
relación a los parámetros clínico-patológicos. ....................... 162
2) Análisis del intervalo libre de enfermedad a 36 meses con
relación a los marcadores tumorales moleculares. ............. 163

III. ANALISIS MULTIVARIANTE DE LOS PARÁMETROS CLINICO-
PATOLOGICOS Y DE LOS MARCADORES TUMORALES
MOLECULARES. .............................................................................. 173

DISCUSIÓN ........................................................................................ 179
I-A. DESCRIPCIÓN GENERAL DE LA SERIE ..................................... 179
I-B. ANALISIS DE LA ASOCIACIÓN ENTRE LOS MARCADORES
TUMORALES MOLECULARES Y LOS PARÁMETROS
CLINICO-PATOLOGICOS .................................................................. 182
1-a) Análisis de la asociación entre el receptor de estrógeno y
los parámetros clínico-patológicos. .......................................... 182
1-b) Análisis de la asociación entre el receptor de estrógeno y
los marcadores tumorales moleculares. ................................. 183
2-a) Análisis de la asociación entre el receptor de
progesterona y los parámetros clínico-patológicos. ............... 186
2-b) Análisis de la asociación entre el receptor de
progesterona y los marcadores tumorales moleculares. ...... 187
3-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
pS2 y los parámetros clínico-patológicos. ................................... 189
3-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
pS2 y los marcadores tumorales moleculares. .......................... 190
4-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
Hsp27 y los parámetros clínico-patológicos. ............................... 192
4-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la proteína
Hsp27 y los marcadores tumorales moleculares. ...................... 194
5-a) Análisis de la asociación entre el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y los parámetros clínico-
patológicos. ................................................................................... 194
5-b) Análisis de la asociación entre el receptor del factor de
crecimiento epidérmico y los marcadores tumorales
moleculares. ................................................................................... 195
6-a) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
C-erbB-2 (p185C-erbB-2) y los parámetros clínico-
patológicos. .............................................................................. 197
6-b) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
C-erbB-2 (p185C-erbB-2) y los marcadores tumorales
moleculares. .............................................................................. 198
7-a) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular Ki-67 y los parámetros
clínico-patológicos. ..................................................................... 201
7-b) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular Ki-67 y los marcadores
tumorales moleculares. .......................................................... 202
8-a) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular PCNA y los parámetros
clínico-patológicos. .................................................................... 203
8-b) Análisis de la asociación entre la expresión del antígeno
nuclear de proliferación celular PCNA y los marcadores
tumorales moleculares. ........................................................... 204
9-a) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
supresor p53 y los parámetros clínico-patológicos. ............ 205
9-b) Análisis de la asociación entre la expresión del oncogen
supresor p53 y los marcadores tumorales moleculares. .... 206
10-a) Análisis de la asociación entre la expresión de catepsina
D y los parámetros clínico-patológicos. ............................. 208
10-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la
catepsina D y los marcadores tumorales moleculares. ....... 210
11-a) Análisis de la asociación entre la expresión de la
glicoproteína P y los parámetros clínico-patológicos. ........ 211
11-b) Análisis de la asociación entre la expresión de la
glicoproteína P y los marcadores tumorales moleculares. ........ 212
I-C. ANALISIS DE LOS TUMORES QUE DESARROLLARON
METASTASIS DURANTE LOS 36 MESES DE SEGUIMIENTO ......... 212
1-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces. ..................................... 212
1-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces. .................................. 215
2-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares positivos. ....................................................... 221
2-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares positivos. ....................................................... 221
3-a) Análisis de la asociación entre los parámetros clínico-
patológicos y las recidivas precoces en pacientes con
ganglios axilares negativos. ....................................................... 222
3-b) Análisis de la asociación entre los marcadores tumorales
moleculares y las recidivas precoces en pacientes con