Table Of ContentERGEBNISSE DER PHYSIOLOGIE
BIOLOGISCHEN CHEMIE UND
:NEkLETNEMIREPXE OKAMRAHP EIGOL
HERAUSGEGEBEN (cid:127)ON
.K KRAMER O. KRAYER E. LEHNARTZ
GOI-HNGEN BOSTON MUNSTER/WESTF.
A. v. MURALT H. H. WEBER
NREB GREBLEDIEH
BAND 53
MIT BEITR~GEN VON
H. .F DE LUCA- H. RASMUSSEN. .R S CHWYZER • G. THEWS
MIT 54 ABBILDLINGEN
SPRINGER-VERLAG
BERLIN • GOTTINGEN • HEIDELBERG
1963
Alle Rechte, insbesondere alas der 0bersetzung in fremde Sprachen, vorbehalten
Ohne ausdriicldiche Genehmigung des Verlages ist es auch nicht gestattet, dieses
Buch oder Teile daraus auf photomechanischem Wege (Pbotokopie, Mikrokopie)
oder auf andere Art zu vervielf~iltigan
(~ by Springer-Verlag OHG Berlin • G~ttingen • Heidelberg t963
Library of Congress Catalog Card Number 62-37t42
Printed in Germany
Die Wiedergabe yon Gebrauchsnamen, Handelsnametx, Warenbezeiclmungen usw.
in diesem Buche berechtigt auch ohne besondere Kermzeiclmung nicht zu der
Annahme, da6 solche Namen im Simle der Warenzeichan- mad Markensebutz-
Gesetzgebung als ffrei zu betrachteu wiiren und daher yon jedermatm benutzt
werdan dtirfen
Druek der Universitlitsdruckerei H. Stiirtz AG, Wtirzburg
Inhaltsverzeichnis
etieS
Synthetische Polypeptide mit physiologischer Wirkung. Von Professor
Dr. TREBOR SCHWYZER, Basel (Schweiz). Mit 17 Abbildungen. 1
Die theoretischen Grundlagen der Sauerstoffaufnahme in der Lunge.
Von Professor Dr. Dr. DRAHREG ,SWEHT Kiel. Mit 24 Abbildungen 42
Calcium Homeostasis. By Professor Dr. DRAWOH NESSUIVlSA~P and Pro-
fessor Dr. ROTCEH F. DE ,ACUL Madison, Wisc. (USA). With t3 Figures t 80
Namenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . t85
ehcsitehtnyS Polypeptide tim rehcsigoloisyhp
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ROBERT SCHWYZER *~r
Mit 71 Abbildungen
Inhaltsverzeichnis Seite
I. Polypeptidwirkstoffe, eine Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . t
II. Angiotensin II (Hypertensin, Angiotonin) . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
t. Biologische Wirkungen des Angiotensins . . . . . . . . . . . . . . . . t 2
2. Synthetische Analoge des Angiotensins . . . . . . . . . . . . . . . . . t 3
.3 Chemisches Verhalten des Angiotensins . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
III. Melanotropin (MSH) und Cortieotropin (ACTH) . . . . . . . . . . . . . . 2t
t. Biologische Wirkungen yon cr fl-MSH und ACTH . . . . . . . . . . 23
2. Struktur-Wirkungsbeziehungen bei MSH- und ACTH-Peptiden ...... 30
a) Die melanophorenstimulierende Wirkung . . . . . . . . . . . . . . 30
b) Die adrenocorticotrope Wirkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
I. Polypeptidwirkstoffe, eine Einleitung
In den letzten t0--t 5 Jahren sind viele Polypeptide mit physiologischer
Wirkung strukturell aufgekl~rt worden. Die Aminos~iuresequenzen 1 solcher
* Herrn Professor A. v. TLARUV1 zum 60. Geburtstag gewidmet.
** Forschungslaboratorien der CIBA Aktiengesellschaff, Basel, und Organisch-Che-
misches Institut der Universiti~t Ziirich.
x Die abgekfirzte Formulierung der Aminosguren und Peptide folgt den Vorschliigen
des .5 Europ. Peptidsymposiums Pergamon Press, London, 162 (t963). Amino-
siiuren werden mit drei Buchstaben ihres Trivialnamens abgektirzt (in dieser Arbeit
bedeutet zusigtzlich: Grol3schreibung = natiirliche Konfiguration, Kleinschreibung =
unnattirliche D- Konfiguration am ~-C-Atom). Aminosigurereste werden durch Anfi~gen
yon Bindestrichen (oder Punkten) gekennzeichnet : Ein Strich rechts bedeutet Fehlen yon
Hydroxyl an der ~-COOH-Gruppe, ein Strich links bedeutet Pehlen eines Wasserstoff-
atoms an der ~-NH2-Gruppe (z.B. H2NCH~CO--NHCH2COOH = Gly-Gly oder
H-Gly-Gly-OH). Das Fehlen dieser Partikel an entsprechenden Funktionen der
Aminosgureseitenkette wird dutch einen nach oben (oder unten) gerichteten Strich an-
gedeutet; gegebenenfalls k6nnen Substituenten auch in Klammern nach dem Symbol fiir
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die Aminosgure erscheinen: HaN. CO. CH~CH2CH(NHz)COOH (Glutamin)= Glu oder
Glu (NH2). Ionisierung wird logischerweise wie folgt dargestellt: H~NCH2COOH = H~- Gly;
HzNCH2COO| = Gly (cid:12)9 Oe.
~rgebnisse der ,eigooisyhP .dB 35 1
2 ROBERT REZYW~ICS : Synthetische Polypeptide mit physiologischer Wirkung
Verbindungen sind in den Abb. tbis 7 wiedergegeben. Es handelt sich
im wesentlichen um Transport-Proteine .z( B. HAmoglobin, Abb. ,)7 Enzyme
.z( B. Ribonuclease, Abb. ,)5 Hormone und ,,Gewebshormone" (Kinine,
Abb. 4).
Jeder dieser Stoffe ist durch eine eindeutige Aminos~uresequenz (Primitr-
struktur) gekennzeichnet. Bei einigen hat man zusi~tzlich feststellen k6nnen,
dab die Molekeln im kristallisierten Zustande in genau definierten Konfor-
mationen (Sekunditr-und Tertiitrstrukturen; PERUTZ .U Mitarb. t960; KE~-
WERD .U Mitarb. 196t) vorliegen. Die Frage, ob solche rAumliche Faltungen
auch in L6sung stabil sind und inwieweit sie durch Interaktion mit andern
Molekiilen (Substraten, Hormonen, Enzymen, TrAgerproteinen, Receptoren)
spezifisch ver~ndert werden (d. h. die Frage, welche Konformation physio-
logisch bedeutsam ist), litBt sich vofl~tufig nut spekulativ beantworten vgl.
REZYWHCS t961 (a), 1963 (a).
Wegen auflerordentlicher experimenteller und methodischer Schwierig-
keiten hat sich die Polypeptidsynthese weniger schnell entwickelt als die
Sequenzanalyse. Diese vermag heute Strukturen mit einigen hundert Amino-
s~ureresten aufzukl~ren; das l~ngste synthetische Polypeptid ist das ACTH
mit 39 Resten (Molekulargewicht 4567; REZYWHCS t963 (b); REZYWHCS und
SIEBER 1963).
Immerhin hat die synthetische Richtung schon sehr viel zur Kenntnis
der Polypeptide beigetragen. Indem sie die Herstellung absolut reiner Ver-
bindungen in verh~ltnismitl3ig grol3en Mengen erlaubt, wird es m6glich, die
physiologischen Wirkungen einer Verbindung gegenfiber denjenigen von
nattirlichen Begleitstoffen genau abzugrenzen und, in vielen Fifllen, neue
Wirkungen aufzufinden .s( Angiotensin). Eine wesentliche Erkenntnis, die aus
dem Studium synthetischer Polypeptide hervorgegangen ist, ist die, daft die
ehcsigoloib Wirkung sehr eng an das Vorhandensein ganz spezieller Aminostiure-
sequenzen innerhalb der Wirkstoffketten gebunden ist. Der Informationsinhalt
einer Polypeptidkette scheint also, ganz analog der geschriebenen Sprache, in
einem linearen Code, welcher etwa 20 Symbole umfaBt(Aminos~uren = Buch-
staben), verschlfisselt zu sein.
AuBer bei Polypeptiden verwendet der lebende Organismus auch bei den
Polynucleotiden einen linearen Code (mit wahrscheinlich vier Symbolen); bei
der Biosynthese der Proteine und Polypeptide wird der Nucleinsiturecode
durch einen komplizierten, aber ituflerst prAzis arbeitenden Mechanismus
vom Gen auf das biosynthetische Polypeptid iibertragen, ,,iibersetzt". Es ist
ziemlich sicher, dab ffir jeden Polypeptidwirkstoff ein ganz besonderes Gen
(oder Assoziat yon Genen = Operon) existiert, welches die Information ffir
die Biosynthese des betreffenden Wirkstoffes in einem ,,verschlossenen Buche"
enthitlt; nach Bedarf wird das ,,Buch ge6ffnet" und sein Inhalt wirksam ge-
macht, um darauf wieder ,,verschlossen" zu werden.
Polypeptidwirkstoffe, eine ~.inlei~ung
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TREBOR REZYWHCS ; Synthetische Polypeptide mit physiologischer Wirkung
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Polypeptidwirkstof/e, eine Einleitung
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6 ROBERT SCHWYZ~R; ehcsitehtnyS editpepyloP mit rehcsigoloisyhp Wirkung
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Polypeptidwirkstoffe, eine Einleitung 7
O (cid:14)9 Diese Art der Informationsfibertra-
gung bietet eine Menge yon Vorteilen,
yon denen hier nur drei erw~ihnt seien:
t. Verwendung eines einheitlichen
biosynthetischen Mechanismus und nur
weniger Bausteine (Aminos~iuren) zur
Herstellung einer unfibersehbaren An-
z
zahl m6glicher Wirkstoffe.
2. Steuerung des Eintrittes der Wir-
kung durch Ausl6sung des (sehr schnell
arbeitenden) Synthesemechanismus auf
8 der Stufe der Gene oder abet durch
proteolytische Freisetzung des Wirk-
O~, 00 t~ stoffes aus einer unwirksamen Speicher-
form .z( B. Angiotensinogen, Abb. 8).
3. Aufhebung der Wirkung in kiir-
02 "O zester Zeit mittels gew6hnhcher proteo-
lytischer Enzyme.
Ffir die therapeutische Anwendung
yon Polypeptidwirkstoffen bedingt
Punkt 3 parenterale Verabreichung,
weil die Stoffe im Magen-Darm-Trakt
(cid:12)9 (cid:14)9
t,l proteolytisch zerst6rt bzw. schlecht
resorbiert werden. Diesem Nachteil
steht aber der nicht zu fiberschAtzende
I Vorteil gegeniiber, dab beim Abbau des
Wirkstoffes ausschlieBlich physiologische
Verbindungen (Aminosliuren) entstehen.
Somit ist jede Schlidigung dutch toxische
I
Abbauprodukte, wie dies bei andern
Pharmazeutika manchmal der Fall ist,
qO q. ausgeschlossen.
Im folgenden m6chte ich als Beispiel
(cid:14)9
I haupts~ichlich Wirkstoffe besprechen, an
deren synthetischer Entwicklung meine
Mitarbeiter und ich besonders beteiligt
waren. Es sind dies das Gewebshormon
I Angiotensin und die Hypophysenhor-
i'i
mone x-Melanotropin, /~-Melanotropin
und Corticotropin. Die synthetischen
Einzelheiten und Probleme soUen dabei
II aa nicht besprochen werden vgl. dazu
0
