Entwicklung und Synthese von γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von Morbus Alzheimer

245 Pages·2010·7.48 MB·English

Entwicklung und Synthese von
γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von
Morbus Alzheimer

Vom Fachbereich Chemie
der Technischen Universität Darmstadt

zur Erlangung des akademischen Grades eines
Doctor rerum naturalium (Dr. rer. nat.)

genehmigte
kumulative Dissertation

vorgelegt von
Dipl.- Biochem. Nicole Höttecke
aus Lippstadt

Referent: Prof. Dr. Boris Schmidt
Korreferent: Prof. Dr. Harald Kolmar
Korreferent: PD Dr. Andreas Ludwig (RWTH Aachen)

Tag der Einreichung: 16. Dezember 2009
Tag der mündlichen Prüfung: 08. Februar 2010

Darmstadt 2010
D17

Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Boris Schmidt am
Clemens Schöpf-Institut für Organische Chemie und Biochemie der Technischen Universität
Darmstadt von Oktober 2006 bis Dezember 2009 angefertigt.

Teile dieser Arbeit sind bereits veröffentlicht oder zur Veröffentlichung
eingereicht:

1) Stefanie Baumann, Nicole Höttecke, Boris Schmidt, “-Secretase as a target for
AD“, in Medicinal Chemistry of Alzheimer Disease, ed. A. Martinez, Research
Signpost, 2008.

2) Nicole Höttecke, Stefanie Baumann Bioforum 2008, 6, 32-34.
“Alzheimer-Demenz: Ein Pla(qu)e mit Hoffnung auf Besserung?“

3) Nicole Höttecke, Stefanie Baumann, Ali Taghavi, Hannes A. Braun and Boris
Schmidt, “Drug Development and Diagnostics for Alzheimer's Disease Up to
2008“, in Frontiers in Medicinal Chemistry Vol. 4, Ed.: Atta-ur-Rahman, A.B.
Reitz, pp. 730-766, Bentham Books 2009.

4) Stefanie Baumann, Nicole Höttecke, Robert Schubenel, Karlheinz Baumann, Boris
Schmidt Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 6986-6990.
“NSAID-derived -secretase modulators. Part III: Membrane anchoring.”

5) Jessica Pruessmeyer, Christian Martin, Franz M. Hess, Nicole Schwarz, Sven
Schmidt, Tanja Kogel, Nicole Hoettecke, Boris Schmidt, Antonio Sechi, Stefan
Uhlig, Andreas Ludwig J. Biol. Chem. Zur Publikation angenommen.
(http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M109.059394)
“The disintegrin and metalloproteinase 17 (ADAM17) mediates inflammation-
induced shedding of syndecan-1 and -4 by lung epithelial cells.”

6) Nicole Höttecke, Andreas Ludwig, Sabine Foro, Boris Schmidt Neurodegener.
Dis., Zur Publikation angenommen: 09.12.09. “Improved synthesis of the
ADAM10 inhibitor GI254023X.”

7) Nicole Höttecke, Matthias Gralle, Maria Angela C. Dani, Karlheinz Baumann,
Fred Wouters, Christian Czech, Boris Schmidt Nature Chem. Biol., eingereicht.
“The Modulation of A production involves dimerization of APP.”

8) Nicole Höttecke, Miriam Liebeck, Karlheinz Baumann, Robert Schubenel, Edith
Winkler, Harald Steiner, Boris Schmidt ChemMedChem, eingereicht: 02.12.09.
“Inhibition of -secretase by the CK1 inhibitor IC261 does not depend on CK1.”

9) Nicole Höttecke, Andrea Zall, Daniel Kieser, Eva Fuchs, Katrin Schneider, Dirk
Steinbacher, Robert Schubenel, Karlheinz Baumann, Boris Schmidt J.Med.Chem.,
wird im Januar 2010 eingereicht. “NSAID-derived -secretase modulators: PartIV:
The isosteric replacement of a carboxylic acid on a carbazole scaffold.”

Danken möchte ich:

Prof. Dr. Boris Schmidt für die interessante Themenstellung, die Unterstützung und
Hilfestellungen während dieser Arbeit. Die zahlreichen Hilfestellungen und die vielen
interessanten fachlichen Diskussionen konnten diese Arbeit erst ermöglichen.

PD Dr. Andreas Ludwig für die Finanzierung und Unterstützung während der Synthese des
ADAM10 Inhibitors.
Prof. Dr. Kolmar für die Bereitschaft als Korreferent zu fungieren. Und seiner Arbeitsgruppe
für die gemessenen HPLCs

Dem BMBF, DFG, TU Darmstadt und RWTH Aachen für die Finanzierung dieser Arbeit.

Meinen Kollegen Steffi, Daniel, Andrea, Thomas, Fabio, Alex, Estella, Azadeh und Ali die
immer ein offenes Ohr hatten und mir immer helfend zur Seite gestanden haben. Ohne das
gute Verhältnis wären es lange drei Jahre geworden. Meinen Studenten Mille, Katrin, Dirk,
Stefan und Norman für eine tolle und lustige Zeit im Labor und deren guten Ergebnisse.
Meinen Kooperationspartnern von Hoffmann-LaRoche Dr. Karlheinz Baumann und Dr.
Christian Czech für die Beantwortung all meiner Fragen während meines Aufenthaltes in
Basel und der Testung der Substanzen. Robert Schubenel für die tollen zwei Wochen in Basel
und die Durchführung des Assays für all unsere Verbindungen.

Der analytischen Abteilung der TU Darmstadt:
Frau Rudolf und Frau Sahinalp für das schnelle Anfertigen der Massenspektren.
Dr. Meusinger, Herrn Runzheimer und Frau Jungk für die schnelle Messung der NMR
Aufträge.
Frau Foro für die Durchführung und Auswertung der Röntgenstrukturanalyse sowie der
Bestimmung der Elementaranalysen.

Meiner Familie und Freunden für die immerwährende Unterstützung und Aufbauhilfen
während dieser Zeit.
Meinem Freund Uwe für die vielen gefahrenen Kilometer während dieser Zeit. Seine
uneingeschränkte Unterstützung in jedem Bereich meines Lebens war mir immer eine
wichtige Stütze.

Inhaltsverzeichnis:

Inhaltsverzeichnis i
Abkürzungsverzeichnis iii

1 Einleitung 1
1.1 Alzheimer-Demenz 1
1.1.1 APP Metabolismus 3
1.2 -Sekretase 5
1.2.1 Inhibition der -Sekretase 9
1.2.1.1 Peptidische Inhibitoren 10
1.2.1.2 Semi-peptidische Inhibitoren 11
1.2.1.3 Nicht-peptidische Inhibitoren 13
1.2.2 Modulation der -Sekretase 16
1.2.2.1 Nichtsteroidale Antirheumatika 16
1.2.3 Vorarbeiten 18
1.3 ADAM10 19
1.3.1 Aufbau 19
1.3.1.1 Metalloproteinasen-Domäne 20
1.3.1.2 Disintegrin-Domäne 21
1.3.2 Funktion 22
1.3.3 Lokalisierung 22
1.3.4 Inhibition von ADAM10 23
2 Zielsetzung 25
3 Kumulativer Teil der Dissertation 27
3.1 Interessante Targets in der Alzheimer-Demenz Forschung und Ansätze 27
einer Diagnostik für eine Früherkennung der Alzheimer-Demenz.
3.2 Die -Secretase als ein interessantes Target für die Behandlung der 57
Alzheimer-Demenz
3.3 Untersuchungen der Membrananker-Eigenschaften von 93
NSAID-abgeleiteten -Sekretase Modulatoren
3.4 Untersuchung der Bindungstasche von NSAID-abgeleiteten 127
-Sekretase-Modulatoren durch Derivatisierung der Seitenkette und
i
Austausch der Carbonsäurefunktion durch Säureisostere
3.5 Untersuchungen zur Identifizierung der Bindungsstelle von 155
NSAID-abgeleiteten -Sekretase-Modulatoren
3.6 Untersuchungen zum Einfluss der Casein Kinase 1 auf die -Sekretase 167
3.7 Synthese des selektiven ADAM10 Inhibitors GI254023X für 179
Untersuchungen von Entzündungsprozessen
4 Zusammenfassung 217
5 Ausblick 219
6 Literaturverzeichnis 221
ii