El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales

300 Pages·2014·14.829 MB·Spanish

by  José Manuel Gómez Sáez

El hueso en las enfermedades
endocrinas y nutricionales
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología
y Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge,
L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España.
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona.
Investigador del CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en
Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas).
Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer de Tiroides, Sociedad
Española de Endocrinología y Nutrición.
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El Editor
Colaboradores
Guillermo Alonso Vocal del Grupo de Trabajo de
Departamento de Endocrinología Humana, Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Especialidades Médicas Río Cuarto. Metabólicas. Sociedad Española
Córdoba, Argentina. de Endocrinología y Nutrición.
María Dolores Ballesteros Pomar Diego Fernández García
Sección de Endocrinología y Nutrición, Servicio de Endocrinología y Nutrición,
Complejo Asistencial Universitario Hospital Universitario Virgen
de León. León, España. de la Victoria. Málaga, España.
Vocal del Grupo de Trabajo de Vocal del Grupo de Trabajo de
Osteoporosis y Enfermedades Óseas Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Metabólicas. Sociedad Española Metabólicas. Sociedad Española
de Endocrinología y Nutrición. de Endocrinología y Nutrición.
Antonio Becerra Fernández Antonia García Martín
Unidad de Género, Servicio de Unidad de Endocrinología, Hospital
Endocrinología y Nutrición, Hospital Comarcal del Noroeste, Caravaca
Universitario Ramón y Cajal; de la Cruz. Murcia, España.
Universidad de Alcalá. Madrid, España. Vocal del Grupo de Trabajo de
Vocal del Grupo de Trabajo de Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Osteoporosis y Enfermedades Óseas Metabólicas. Sociedad Española
Metabólicas. Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición.
de Endocrinología y Nutrición. José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de
Amparo Calleja Canelas
Endocrinología y Nutrición del
Departamento de Endocrinología
Hospital Universitario de Bellvitge,
y Nutrición, Clínica Universidad
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona,
de Navarra. Pamplona, España.
España. Universidad de Barcelona.
Vocal del Grupo de Trabajo de
Investigador del CIBERDEM (Centro
Osteoporosis y Enfermedades Óseas
de Investigación Biomédica en Red de
Metabólicas. Sociedad Española
Diabetes y Enfermedades Metabólicas
de Endocrinología y Nutrición.
Asociadas).
Isidoro Cano Rodríguez Vocal del Grupo de Trabajo de Cáncer
Sección de Endocrinología y Nutrición, de Tiroides. Sociedad Española de
Complejo Asistencial Universitario Endocrinología y Nutrición.
de León. León, España.
Esteban Jódar Gimeno
Vocal del Grupo de Trabajo de
Servicio de Endocrinología, Hospital
Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Universitario Quirón. Universidad
Metabólicas. Sociedad Española
Europea de Madrid, España.
de Endocrinología y Nutrición.
Coordinador del Grupo de Trabajo de
María Cortés Berdonces Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Centro Endocrinología, Diabetes Metabólicas. Sociedad Española
y Nutrición. Madrid, España. de Endocrinología y Nutrición.
v
Colaboradores
Inés Luque Fernández Unidad de Endocrinología, HGU Rafael
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Méndez, Lorca. Murcia, España.
Hospital Virgen de la Salud (Toledo, Vocal del Grupo de Trabajo de
España). Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Vocal del Grupo de Trabajo de Metabólicas. Sociedad Española
Osteoporosis y Enfermedades Óseas de Endocrinología y Nutrición.
Metabólicas. Sociedad Española
Pilar Rodríguez Ortega
de Endocrinología y Nutrición.
Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Silvina Mastaglia Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva,
Investigadora asistente del Consejo España.
Nacional de Investigaciones Científicas
Manuel Romero Muñoz
y Técnicas (CONICET). Laboratorio
Sección de Endocrinología y Nutrición,
de Enfermedades Metabólicas Óseas,
Hospital Universitario Rafael Méndez,
Instituto de Inmunología, Genética y
Lorca. Murcia, España.
Metabolismo-CONICET-Universidad
Vocal del Grupo de Trabajo de
de Buenos Aires. Hospital de Clínicas,
Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Instituto de Inmunología, Genética y
Metabólicas. Sociedad Española
Metabolismo. Buenos Aires,
de Endocrinología y Nutrición.
Argentina.
Pedro Rozas Moreno
Manuel Muñoz-Torres Servicio de Endocrinología, Hospital
Unidad de Metabolismo óseo, UGC General de Ciudad Real. Ciudad Real,
de Endocrinología y Nutrición, Hospital España.
Universitario San Cecilio. Granada, Vocal del Grupo de Trabajo de
España. Osteoporosis y Enfermedades Óseas
Vocal del Grupo de Trabajo de Metabólicas. Sociedad Española
Osteoporosis y Enfermedades Óseas de Endocrinología y Nutrición.
Metabólicas. Sociedad Española
Segundo Seclén Santisteban
de Endocrinología y Nutrición.
Profesor Principal de Medicina, Jefe
Beatriz Oliveri de la Unidad de Diabetes, Hipertensión y
Investigadora independiente del Consejo Lípidos, Universidad Peruana Cayetano
Nacional de Investigaciones Científicas Heredia. Lima, Perú.
y Técnicas (CONICET). Laboratorio
Nerea Varo Cenarruzabeitia
de Enfermedades Metabólicas Óseas,
Servicio de Bioquímica, Clínica Universidad
Instituto de Inmunología, Genética y
de Navarra. Pamplona, España.
Metabolismo-CONICET-Universidad
de Buenos Aires. Hospital de Clínicas. Mariela Varsavsky
Buenos Aires, Argentina. Sección de Endocrinología y Nutrición,
Hospital de Santa Tecla. Tarragona,
Eider Pascual Corrales España.
Departamento de Endocrinología Vocal del Grupo de Trabajo de
y Nutrición, Clínica Universidad Osteoporosis y Enfermedades Óseas
de Navarra. Pamplona, España. Metabólicas. Sociedad Española
de Endocrinología y Nutrición.
Rebeca Reyes García
Unidad de Metabolismo óseo, UGC Alfonso Vidal Casariego
de Endocrinología y Nutrición, Hospital Sección de Endocrinología y Nutrición,
Universitario San Cecilio. Granada, Complejo Asistencial Universitario
España. de León. León, España.
vi
Colaboradores
Vocal del Grupo de Trabajo de Miembro del CIBERDEM (Centro de
Osteoporosis y Enfermedades Óseas Investigación Biomédica en Red
Metabólicas. Sociedad Española de Diabetes y Enfermedades Metabólicas
de Endocrinología y Nutrición. Asociadas), Universidad de Barcelona.
Núria Vilarrasa García María Rosa Villar Vicente
Servicio de Endocrinología y Nutrición Servicio de Endocrinología y Nutrición,
del Hospital Universitario de Bellvitge, Hospital Universitario de Fuenlabrada
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona, (Madrid, España).
España.
vii
Prefacio
La presente monografía El hueso en las llado de las mismas. Así, en la insuficiencia
enfermedades endocrinas y nutricionales suprarrenal, el tratamiento sustitutivo —no
constituye una novedad y aportación original ideal tal como se aplica hoy día— sería el
a algo que faltaba en la literatura médica, ya mayor responsable de la afección ósea y para
que dichas enfermedades tienen como deno­ evitarlo ya se ha diseñado un preparado de
minador común la afección del metabolismo hidrocortisona dual y con menor dosis diaria,
óseo a través de diversos mecanismos. Todas que mimetiza el ritmo circadiano normal del
ellas presentan como manifestación, además cortisol y con menos efectos nocivos sobre el
de las más características y que las definen, hueso, según lo previsto inicialmente. Otros
alteraciones en la regulación del recambio casos en los que se pueden observar altera­
óseo lo que deriva en la mayoría de los casos ciones óseas son la hiperprolactinemia, la
en la pérdida de masa ósea, llegando en mu­ deficiencia de hormona de crecimiento en el
chos casos a la osteoporosis. En los capítulos adulto, el exceso de la misma, la acromegalia
iniciales se analiza el desarrollo del hueso, la y el gigantismo hipofisario, donde era ya más
regulación de su formación, la fisiología, así conocida.
como también los marcadores del recambio Merecen una atención especial los capí­
óseo. Se revisa la patogenia de la osteoporo­ tulos que se han centrado en el análisis del
sis que va a ser el destino final de varias de hueso en los problemas nutricionales. Son
las situaciones que se analizan. Posterior­ situaciones que recientemente se plantean
mente se enuncian y tratan los numerosos y varias de ellas nuevas, por ejemplo, en
estudios diseminados y publicados desde la obesidad; la tendencia es que aumente la
hace décadas sobre la afección ósea en sín­ densidad mineral ósea y paradójicamente, a
dromes y enfermedades como la de Cushing, su vez, se presenta un aumento de fracturas
el hipogonadismo masculino y femenino, el al menos en mujeres posmenopáusicas, cuya
hipertiroidismo, la deficiencia de vitamina D explicación se analiza; por otra parte, está
y algunas otras bastante bien conocidas. Sin en pleno desarrollo el conocimiento de la
embargo, tanto en la actualidad como en la evolución metabólica ósea de la pérdida de
monografía aparecen otras entidades, porque peso masiva que se observa tras la cirugía
se estudian de forma sistemática y ahora es­ bariátrica y su influencia a largo plazo sobre
tán bien caracterizadas, como la patología el hueso. No menos trascendente es el estado
del receptor androgénico y estrogénico —de del hueso en los trastornos de la conducta
desarrollo relativamente reciente—, las con­ alimentaria, especialmente en la anorexia
secuencias de la deprivación androgénica nerviosa donde el punto crítico en la pre­
de presentación rápida por el tratamiento en vención y tratamiento de la pérdida ósea es
situaciones como el cáncer de próstata, tan el abordaje nutricional, a fin de restaurar la
frecuente, así como otras que son emergentes masa magra perdida lo antes posible y su
como la terapia hormonal en el cáncer de influencia sobre el hueso.
mama y sus efectos derivados, además de las Es de gran interés el análisis de la situa­
diversas pautas y fármacos que se emplean ción de los pacientes tratados con nutrición
para su tratamiento. Hay procesos en los que parenteral a largo plazo, de desarrollo reciente
la detección de las alteraciones óseas es más y habitualmente en el contexto del síndrome
sutil y deriva del desarrollo y estudio deta­ de intestino corto, donde confluyen una serie
ix
Prefacio
de factores nutricionales, metabólicos y tera­ Hoy en día se conoce también el proceso
péuticos complejos que favorecen la aparición de diferenciación de los osteoclastos que va
de alteraciones óseas. Se debe evaluar el me­ a ser el denominador común de la fisiopa­
tabolismo óseo en estos casos, controlar el tología de la afección ósea en este amplio
estado nutricional y garantizar un aporte ade­ grupo de enfermedades. Depende sobre todo
cuado de vitamina D. La experiencia actual del ligando del receptor activador de NF­kb
en cuanto a la conducta que se debe seguir (RANKL) y del factor estimulador de colo­
es muy escasa, pues el único tratamiento que nias de macrófagos, dos citocinas producidas
ha sido estudiado es el empleo del grupo principalmente por células osteoblásticas e
terapéutico de los bifosfonatos. inmunes. Tras la estimulación por el factor
Las alteraciones en el metabolismo óseo estimulador de colonias de macrófagos, las
constituyen una complicación frecuente de células precursoras de osteoclastos expresan
las enfermedades gastrointestinales que cur­ RANK en su superficie. A partir de esta
san con malabsorción y/o maldigestión. Las etapa, la activación de RANK por RANKL
entidades que más frecuentemente cursan aumenta la proliferación, diferenciación, ac­
con osteoporosis, osteopenia u otras altera­ tivación y supervivencia de los osteoclastos.
ciones óseas son la enfermedad celíaca, la A la interacción RANKL­RANK se opone
inflamatoria intestinal, el síndrome posgas­ el receptor señuelo, la osteoprotegerina, que
trectomía, el intestino corto y la insuficiencia evita la activación de los osteoclastos, blo­
pancreática. En estas situaciones hay varios queando RANKL e impidiendo su unión al
factores que contribuyen a la pérdida ósea y, receptor RANK. Este modelo está permitien­
aunque la malabsorción sea el más fácilmente do el diseño de fármacos nuevos y eficaces
reconocible, no podemos olvidar el papel dirigidos a esta diana como tratamiento de la
de la inflamación sistémica de bajo grado osteoporosis. Además, a través de los efectos
mantenida o del tratamiento antiinflamatorio, paracrinos de señalización de osteoblastos
especialmente con glucocorticoides. a osteoclastos, la estimulación crónica de
En cuanto a la fisiología y fisiopatolo­ la parathormona osteoblástica libera calcio
gía óseas, hoy en día son bien conocidas y a la circulación a través de la estimulación
van a servir de base para el análisis de las de la reabsorción ósea osteoclástica mediada
consecuencias de las enfermedades que se por RANKL.
estudian, así como para diseñar y entender La calcitonina, hormona peptídica hipo­
los diversos fármacos de los que disponemos calcemiante; este efecto se consigue a través
en la actualidad. El osteoblasto es una célula de cierta inhibición de la reabsorción ósea, al
de origen mesenquimal especializada para reducir el número y actividad de los osteo­
producir proteínas de la matriz ósea y su clastos y estimulando la eliminación renal de
actividad está regulada por hormonas, entre calcio. La 1,25(OH) o vitamina D o calci­
2 3
las que destacan la hormona de crecimiento, triol es una hormona esteroidea que favorece
sus mediadores como el factor de crecimiento la absorción intestinal de calcio y fosfato y,
seudoinsulínico I y las hormonas sexuales. en consecuencia, la mineralización ósea y, al
Los receptores de estrógenos, así como los igual que la parathormona, induce la expresión
receptores de andrógenos, se expresan en de RANKL, lo que favorece la diferenciación
células del linaje osteoblástico tanto en el y aumenta la actividad osteoclástica.
esqueleto masculino como en el femenino, y Hay que considerar, por lo tanto, que la
de ahí la influencia decisiva de las hormonas producción de citocinas, tales como inter­
sexuales. Los osteoblastos también expresan leucina 1b, interleucina 6, factor de necrosis
receptores para la parathormona y para el tumoral a, RANKL y el factor estimulador
péptido relacionado con la parathormona, de colonias de macrófagos, favorecen la re­
cuya activación estimula varias funciones. absorción ósea, mientras que la producción
Los osteoblastos a su vez producen citocinas de factores que impiden la reabsorción ósea,
y factores de crecimiento que actúan tanto de tales como factor de crecimiento transfor­
manera autocrina como paracrina. mante b y osteoprotegerina, va a tener una
x
Prefacio
influencia decisiva en las diversas situaciones Las recomendaciones se formularon de
que se estudian. acuerdo al sistema GRADE (Grading of Re-
En el último capítulo de la monografía se commendations, Assessment, Development,
describe la «Guía práctica para la evaluación and Evaluation) para establecer la fuerza de
y tratamiento de la osteoporosis asociada a las mismas y el grado de evidencia. Este siste­
enfermedades endocrinas y nutricionales», ma establece una descripción gráfica de la ca­
elaborada por el Grupo de Trabajo de Osteo­ lidad de la evidencia disponible y su recomen­
porosis y Enfermedades Óseas Metabólicas dación, que se realiza con este sistema. Para
de la Sociedad Española de Endocrinología ello, los miembros del Grupo realizaron una
y Nutrición. Esta iniciativa fue también el búsqueda metódica de lo publicado en la base
germen y punto de partida posterior del desa­ de datos Medline y de la evidencia disponible
rrollo de esta monografía. para cada enfermedad; tras la formulación de
Dado que existen numerosas enfermeda­ las recomendaciones, estas se discutieron en
des en el campo de la endocrinología y de la una reunión conjunta del Grupo de Trabajo y
nutrición que se asocian a osteoporosis y a en diferentes contactos de sus miembros, con
un aumento del riesgo de fractura, tal como la asistencia de un metodólogo que resolvió
se ha indicado, y para las cuales no existen las diferencias que fueron surgiendo durante
recomendaciones específicas acerca de la el proceso de revisión tanto de la bibliografía
evaluación de masa ósea y del tratamiento como de la formulación de recomendaciones.
que debe realizarse, se produjo la inquietud La guía despertó gran interés por los
dentro del grupo para desarrollar una guía. diversos aspectos tratados y sugeridos, que
En este contexto, el Grupo de Trabajo se pro­ fue en aumento, y se entrevió la posibilidad
puso elaborar unos consejos prácticos para la de ampliar los diferentes temas tratados con
evaluación y el tratamiento de la osteoporosis más profundidad, lo que nos ha llevado al
asociada a diferentes enfermedades endo­ desarrollo de la presente monografía, en la
crinas y nutricionales. Los objetivos de la que han colaborado destacados miembros
guía fueron establecer unas recomendaciones del Grupo así como expertos internacionales,
prácticas y basadas en la evidencia acerca contando además con la contribución ines­
del riesgo de desarrollo de masa ósea baja timable de la editorial Elsevier.
y el riesgo de fractura asociado para cada
enfermedad. José Manuel Gómez Sáez
xi
Capítulo 1
Desarrollo normal del esqueleto
y regulación de la formación
y reabsorción óseas
Pedro Rozas Moreno, Rebeca Reyes García, Antonia García Martín
DESARROLLO NORMAL esquelético, otros elementos modificables
DEL ESQUELETO como el estilo de vida (p. ej., nutrición, ejer-
cicio, ambiente psicosocial) y determinados
Introducción procesos mórbidos (p. ej., inflamación, dis-
rupciones endocrinas) influyen ya desde
En la actualidad, lejos del concepto clásico, el
la etapa embrionaria en el crecimiento, el
esqueleto es considerado un órgano dinámico
modelado y el remodelado óseo4,5.
con una elevada actividad metabólica que le
En este sentido, desde el punto de vis-
permite adaptarse para desempeñar sus princi-
ta embriológico el cartílago y el hueso son
pales funciones de soporte estructural y loco-
tejidos derivados del mesénquima o tejido
motor, protección de órganos vitales, homeos-
conectivo embrionario, cuyo origen es el me-
tasis mineral y acidobásica y órgano endocrino,
sodermo y está constituido por células madre
como se ha descrito recientemente1,2.
multipotenciales capaces de diferenciarse
Está formado por diferentes tipos de te-
en diferentes tipos celulares (osteoblastos,
jidos, siendo el tejido óseo y el cartilaginoso
condrocitos, células estromales de la médula
sus principales componentes3. Consta de 213
ósea, miocitos y adipocitos)6. Una caracte-
huesos, sin tener en cuenta los sesamoideos,
rística común de las células mesenquimales
que se clasifican en función de su morfología
precursoras de los elementos esqueléticos es
en huesos largos, cortos, planos e irregulares.
su capacidad de proliferación y migración
Se ordenan, según su localización y origen,
desde su lugar de origen para su posterior
en dos grandes grupos: el esqueleto axial,
agrupamiento en forma de moldes o modelos
que incluye las estructuras craneofaciales,
óseos en el lugar donde se formará el futuro
la columna vertebral, el esternón y las cos-
hueso; este proceso se denomina condensa-
tillas, y el esqueleto apendicular, en el que se
ción mesenquimal7.
encuentran las extremidades1.
Los osteoblastos (OB) y los condrocitos
provienen de una célula madre común de-
Morfogénesis esquelética
nominada célula progenitora osteocondral
Aunque los factores hereditarios como el se- (CPO), cuyo origen varía en función de la
xo, la raza y la dotación genética determinan región del organismo de que se trate. En este
del 60 al 80% de la variabilidad del desarrollo sentido, y de manera general, la mayor parte
© 2014. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 1
2 El hueso en las enfermedades endocrinas y nutricionales
del esqueleto axial proviene de la porción y paracrina, y en ella ocupa un lugar des-
esclerotómica de los somitas (porción ven- tacado la transferencia de nutrientes a través
tromedial del tejido mesodérmico formado de la placenta que, a su vez, modula la se-
a lo largo del tubo neural); el esqueleto creción de insulina y la síntesis de factores
apendicular deriva de la lámina lateral u de crecimiento seudoinsulínico tipo I y II
hoja somatopleural; y las estructuras cra- (IGF-I e IGF-II)9. La transferencia de calcio
neofaciales, de las células de la cresta neural y de fósforo se realiza de forma activa, y el
originadas de los arcos branquiales7. péptido relacionado con la parathormona
Una vez finalizado el proceso de conden- (PTHrp) es el principal determinante de los
sación mesenquimal, la CPO debe diferenciar- niveles fetales del primero8. Al igual que en la
se hacia células condrocíticas u osteoblásticas etapa posnatal, durante esta fase el estímulo
para formar cartílago o hueso, respectivamen- mecánico desempeña un papel fundamen-
te. La diferenciación osteoblástica y la pos- tal en el desarrollo del esqueleto, como lo
terior formación del hueso primitivo se de- demuestra el hecho de que los neonatos
nomina «osificación» y es un elemento clave con hipotonía muscular intrauterina tienen
en la formación del esqueleto que se inicia al un menor diámetro de huesos largos y una
final del período embrionario y finaliza con mayor fragilidad ósea10.
la maduración esquelética al final del desa- Desde el punto de vista molecular, los pro-
rrollo. Las CPO pueden diferenciarse hacia cesos de proliferación y diferenciación celular
OB de manera directa (osificación intramem- que permiten el desarrollo de la condensación
branosa), o bien sobre moldes cartilaginosos mesenquimal y la osificación están regulados
preexistentes (osificación endocondral). La por la interacción de diferentes vías de seña-
primera es propia de los huesos planos, mien- lización inter- e intracelulares, muchas de las
tras que la segunda predomina en los huesos cuales también participan en el remodelado
largos. Durante la osificación endocondral, el óseo durante la etapa posnatal. En este sentido,
modelo cartilaginoso avascular es invadido como veremos más adelante, la expresión del
por vasos sanguíneos que erosionan la zona factor de transcripción Runx 2 es clave para
central del cartílago, de modo que aparecen los la diferenciación de la CPO hacia el linaje os-
OB responsables de la formación del hueso. teoblástico y la formación de hueso11.
Este proceso avanza desde la diáfisis, donde Tras el nacimiento, en los primeros días
se encuentra el centro de osificación primaria, de vida, se produce una desaceleración par-
hacia las epífisis, donde se forman los cen- cial del crecimiento mientras el esqueleto se
tros de osificación secundarios, y persisten en adapta a una nueva fuente de alimentación,
forma cartilaginosa solo el cartílago articular el intestino, y a un ambiente mecánico sin
y el de crecimiento. En este último, los con- las restricciones propias de la pared uterina12.
drocitos se disponen en diferentes capas a lo Así, en las primeras horas se produce una
largo del eje longitudinal en función de las disminución del calcio sérico con un incre-
propiedades de proliferación y diferenciación mento secundario de parathormona (PTH) y
(zona de reposo, proliferación, prehipertrofia, 1,25-dihidroxivitamina D, que pasan a ser
hipertrofia y calcificación). El crecimiento los actores hormonales principales de la re-
de la zona de proliferación es responsable gulación del metabolismo óseo y que proba-
del desarrollo longitudinal del hueso hasta su blemente condicionen durante los primeros
cierre durante la adolescencia7. La continui- días de vida una disminución de la formación
dad de la osificación a lo largo del período ósea y un incremento de la resorción13. Pos-
fetal conlleva un aumento significativo del teriormente, en los primeros meses, tras el
tamaño (a los siete meses se ha producido un proceso adaptativo inicial, se reanuda un cre-
incremento de 45 cm de longitud) y de la masa cimiento rápido caracterizado por un aumen-
ósea, esta última particularmente durante el to significativo tanto de la resorción como de
tercer trimestre8. la formación, un incremento del contenido
La regulación del crecimiento durante mineral y una redistribución del tejido óseo
este período es casi exclusivamente autocrina hacia la superficie perióstica14.