Dissertation Andreas Geipel

196 Pages·2008·11.64 MB·English

Novel two-stage peristaltic micropump
optimized for automated drug delivery
and integration into
polymer microfluidic systems

Dissertation zur Erlangung des
Doktorgrades der Fakultät für Angewandte Wissenschaften
der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

vorgelegt von

Andreas Geipel

Freiburg - 2008
Dekan
Prof. Dr. Bernhard Nebel

Referenten
Prof. Dr. Peter Woias, IMTEK, Universität Freiburg
Prof. Dr. Ulrich Massing, Klinik für Tumorbiologie, Freiburg

Datum der Promotion: 5. Juni 2008
Abstract

This thesis presents a novel concept of an implantable drug delivery system based on
microsystem technology that incorporates a high-resolution volumetric dosing unit and a drug
reservoir into the space of a conventional subcutaneous port. The controlled release of small
drug volumes from a so-called active microport is beneficial, for example, for innovative
methods in cancer treatment or pain therapy. The developed release system delivers a flow
rate in the range of 0.1 - 50 µl/min and enables a patient-specific release profile.
The core of the device is a novel two-stage peristaltic micropump. It features a backpressure
independent volumetric dosing capability, such that a stable flow rate is ensured up to a
backpressure of 30 kPa. This highly valuable feature is based on a new serial arrangement
of two active valves and relies on both an appropriate electrical actuation sequence of the
piezo-actuators and an intrinsic limitation of the membrane deflection by the valve seats.
A detailed lumped-parameter model is derived in order to reveal the physics behind this
pumping principle and to identify the optimum control scheme. For the fabrication of the
silicon micropump a comparably simple and robust 2-wafer process based on standard
MEMS processes is utilized. A thorough experimental investigation demonstrates the high
performance of the micropump. The backpressure independence of the flow rate enables
high-resolution volumetric dosing within the aforementioned flow range. A new figure of merit
referred to as differential fluidic output resistance is introduced to quantify the degree of
backpressure independence within the working range of the micropump. The stroke volume
and hence the resolution of the micropump is adjustable between 50 – 200 nl via the
upstroke voltage applied to the piezo-actuators. Typical actuation frequencies range from
0.05 to 5 Hz and the flow rate scales in proportion to the frequency within that frequency
range.
i
Abstract

A modified actuation scheme referred to as gas pumping mode is proposed for the transport
of gas. This actuation mode equips the micropump with a full capability to pump both gas
and liquid which enables a reliable self-priming process. For alternate gas and liquid
pumping a critical compression ratio is analytically derived which is determined by the
capillary pressure drop of a gas-liquid interface trapped in the pump chamber.
As a side aspect of this work, an alternative thermal actuation of the two-stage micropump
based on the expansion of paraffin wax upon its solid-liquid phase transition is explored. A
major technological improvement is achieved by the development of a novel direct heating
concept based on the dispersion of conductive carbon black particles into the paraffin matrix.
The heat generation inside the paraffin wax yields an increased energy efficiency and
enables higher actuation frequencies compared to established thermal approaches.
For biomedical applications the encapsulation of devices is a nontrivial task which has to
meet ambitious specifications such as biocompatibility, mechanical and chemical stability,
fluidic sealing and electrical isolation. In this work, a multilayer soft lithography process for
polyurethane is introduced for rapid prototyping in microfluidics. Compared to the widely
used soft-polymer polydimethylsiloxane (PDMS) the polyurethane excels by an even better
transparency and a slightly higher mechanical stability. Moreover, a large number of glues
work with polyurethane whereas adhesives for PDMS are rarely found. Based on the
developed process chain, a compact multilayer housing for the developed drug delivery
system is presented.
The final prototype of the active microport system is housed in an injection molded container
made from polypropylene which measures 49 x 36 x 25 mm3 only. A miniaturized high-
performance electronic control unit is embedded in the system and enables freely
programmable dosing profiles. An implemented pressure sensor is used to permanently
monitor the dosing process and to detect a potential catheter occlusion. The electronic
control unit is optimized for both energy consumption and weight which are both essential
parameters for a portable device. The power consumption of the active microport depends
on the actuation frequency and sums up to approximately 50 – 200 mW. The overall weight
of the system including a rechargeable battery is 35 g.
ii
Zusammenfassung

Die vorliegende Arbeit stellt ein neuartiges Konzept für einen implantierbaren aktiven
Mikroport vor. Der Ansatz verwendet das Potential der Mikrosystemtechnik um eine hoch-
auflösende, steuerbare Dosiereinheit und ein Reservoir in ein System von der Größe eines
konventionellen passiven Ports zu integrieren. Ziel dieses Systems ist es, kleinste Mengen
eines Wirkstoffs mit Dosierraten im Bereich 0.1 - 50 µl/min kontrolliert und gleichmäßig zu
verabreichen. Dies würde neue Therapieformen in der Krebs- und Schmerztherapie
ermöglichen, bei denen Patienten-spezifische Dosierprofile zur Anwendung kommen.
Die Dosiereinheit des aktiven Mikroports beruht auf einer neuartigen Zwei-Membran-
Mikropumpe, die eine nahezu gegendruckunabhängige Dosierrate aufweist. Die Silizium-
Mikropumpe wird piezoelektrisch angetrieben und besitzt zwei aktive Ventile. Durch eine
geeignete Ansteuersequenz und die definierte Begrenzung der Membranauslenkung durch
den Ventilsitz kann die Dosierrate bei niedrigen Frequenzen bis zu einem Gegendruck von
30 kPa stabil gehalten werden.
In der Arbeit wird ein umfangreiches Netzwerkmodell zur Beschreibung der Mikropumpe
hergeleitet. Durch nachfolgende Netzwerk-Simulationen lassen sich physikalische
Zusammenhänge analysieren und die Ansteuersequenzen optimieren. Die Herstellung der
Mikropumpe beruht im Wesentlichen auf der Nutzung der bekannten Siliziumtechnologien.
Im Vergleich zu anderen Konzepten wird eine relativ einfache Prozessabfolge vorgestellt,
wobei die Mikropumpe aus zwei strukturierten Wafern zusammengesetzt wird. Daran
schließt sich eine umfangreiche Charakterisierung der Mikropumpe an. Die erreichten
Leistungsmerkmale werden gestützt durch die experimentellen Ergebnisse und die
zugehörigen Simulationen. Zur Bemessung der Gegendruckunabhängigkeit wird eine
geeignete Kennzahl, der differentielle fluidische Ausgangswiderstand, eingeführt. Durch die
angelegten Spannungsniveaus kann das Hubvolumen und damit die Auflösung der
Mikropumpe zwischen 50 – 200 nl variiert werden. Innerhalb des typischen Ansteuer-
iii
Zusammenfassung

frequenzbereichs von 0.05 – 5 Hz wird eine gute Linearität zwischen Frequenz und
Dosierrate nachgewiesen.
Für den Transport von Gasen wird ein modifiziertes Ansteuerschema entwickelt welches
einen stärkeren Fluidvortrieb ermöglicht. In diesem Fördermodus, der sowohl für
Flüssigkeiten als auch für Gase geeignet ist, wird eine selbstständige Befüllung der
Mikropumpe erreicht. Bei wechselweiser Förderung von Flüssigkeiten und Gasen treten
Grenzflächeneffekte auf, die bei der Bestimmung eines kritischen
Kompressionsverhältnisses berücksichtigt werden.
Als Nebenaspekt dieser Arbeit wird ein alternativer Antrieb der Pumpe mittels eines
thermischen Paraffin-Aktors untersucht. Paraffin zeigt eine vergleichsweise hohe
Volumenausdehnung beim Phasenübergang von fest nach flüssig. Zur technischen Nutzung
dieses Effekts werden eine effiziente Heizstrategie und ein geeigneter Fertigungsprozess
benötigt. Ein neuartiges Konzept auf der Basis eines leitfähigen Paraffin-Wachses stellt
hierzu einen wesentlichen technologischen Fortschritt dar. Durch die Dispersion von
leitfähigen Rußpartikeln im Paraffin kann die Wärme unter Stromfluss direkt im Wachs
generiert werden. Dies führt zu einer deutlichen Effizienzsteigerung und ermöglicht kürzere
Zykluszeiten im Vergleich zu anderen thermischen Konzepten.
Insbesondere im Bereich medizinischer Anwendungen ist die Gehäusetechnik ein
anspruchsvoller Bereich. Ein medizinisches System muss die gegebenen Kriterien bezüglich
Biokompatibilität, mechanischer und chemischer Stabilität, fluidischer Kapselung und
elektrischer Isolierung erfüllen. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein Mehrlagen-
Fertigungsprozess für Polyurethan entwickelt. Dieser Prozess kann flexibel für den
Prototypenbau im Bereich der Mikrofluidik eingesetzt werden. Im Vergleich zum oftmals
verwendeten Polydimethylsiloxan (PDMS) besitzt das verwendete Polyurethan-Elastomer
eine höhere Transparenz und eine leicht höhere mechanische Stabilität. Außerdem besitzt
Polyurethan eine wesentlich bessere Verklebbarkeit als PDMS. In der Entwicklung des
aktiven Mikroports wird dieser Prozess zur Herstellung erster Gehäuse-Prototypen
verwendet.
Der abschließende Prototyp des aktiven Mikroports befindet sich in einem spritzgegossenen
Gehäuse aus Polypropylen. Die Größe des Gesamtsystems beträgt 49 x 36 x 25 mm3. In das
System ist eine miniaturisierte Elektronik integriert, die frei programmierbare Dosierprofile
ermöglicht. Ein Drucksensor überwacht den Dosiervorgang und erkennt einen eventuellen
Katheterverschluss. Die Elektronik des Systems wurde optimiert bezüglich Größe, Gewicht
und Energieverbrauch. Der Energiebedarf hängt von der Ansteuerfrequenz ab und bewegt
sich im Bereich 50 – 200 mW. Das Gewicht des entwickelten Systems, einschließlich eines
entsprechenden Akkus, beträgt etwa 35 g.
iv
Contents

Abstract ............................................................................................. i
Zusammenfassung .......................................................................... iii
Contents ........................................................................................... v
1 Introduction ............................................................................. 1
1.1  Motivation .................................................................................................................... 1 
1.2  State of the art ............................................................................................................. 2 
1.2.1 Micropumps ....................................................................................................................... 2
1.2.2 Actuation principles ............................................................................................................ 5
1.2.2.1 Piezoelectric actuation .............................................................................................. 5
1.2.2.2 Thermal actuation ..................................................................................................... 5
1.2.2.3 Further actuation mechanisms .................................................................................. 6
1.2.3 Drug delivery ...................................................................................................................... 7
1.2.3.1 Diffusion-based systems ........................................................................................... 8
1.2.3.2 Transdermal injections .............................................................................................. 9
1.2.3.3 Active infusion systems ............................................................................................. 9
1.2.3.4 Adaptive systems .................................................................................................... 10
1.3  Objective of this thesis ............................................................................................ 11 
2 Fundamentals ........................................................................ 13
2.1  Microfluidics .............................................................................................................. 13 
2.1.1 Fluid mechanics ............................................................................................................... 13
2.1.1.1 Density and viscosity ............................................................................................... 13
2.1.1.2 Continuum equation ................................................................................................ 15
2.1.1.3 Mach number .......................................................................................................... 15
2.1.1.4 Laminar regime and Navier-Stokes-equation ......................................................... 16
2.1.1.5 Stokes flow .............................................................................................................. 16
2.1.2 Wettability ........................................................................................................................ 18
2.1.2.1 Surface tension and interfacial energy .................................................................... 18
2.1.2.2 Contact angle and Young’s equation ...................................................................... 19
2.1.2.3 Contact angle hysteresis ......................................................................................... 20
2.1.2.4 Kinetic phenomenon ............................................................................................... 21
2.1.2.5 Wetting of silicon surfaces ...................................................................................... 22
2.1.2.6 Capillary effect and Young-Laplace pressure drop ................................................. 22
2.1.2.7 Weber number and capillary number ...................................................................... 23
2.2  Piezoelectric membrane actuators ........................................................................ 24 
2.2.1 Piezoelectric effect ........................................................................................................... 24
2.2.1.1 Piezoelectric materials ............................................................................................ 25
2.2.1.2 Actuation modes ..................................................................................................... 26
2.2.1.3 Piezoelectric coefficients ......................................................................................... 27
2.2.2 Membrane mechanics ..................................................................................................... 28
v
Contents

2.2.2.1 Pressure induced deflection of a homogeneous membrane .................................. 29
2.2.2.2 Flexural rigidity of a piezo-membrane-composite ................................................... 32
2.2.2.3 Pressure induced deflection of the piezo-membrane-composite ............................ 35
2.2.2.4 Piezoelectric deflection of the piezo-membrane-composite ................................... 36
2.2.2.5 Displacement volume .............................................................................................. 40
3 Two-stage micropump .......................................................... 41
3.1  Design and Working Principle ................................................................................ 41 
3.1.1 Concept ............................................................................................................................ 42
3.1.2 Design of the piezo-membrane-actuator ......................................................................... 42
3.1.3 Geometry of the pump chamber ...................................................................................... 43
3.1.4 Actuation scheme ............................................................................................................ 44
3.2  Modeling and simulation of the micropump ......................................................... 45 
3.2.1 FEM simulation of the bending membrane ...................................................................... 46
3.2.2 Lumped parameter model of the elastic membrane ........................................................ 47
3.2.3 Lumped parameter modeling of the piezoelectric actuation ............................................ 50
3.2.4 Superposition of piezoelectric and pressure induced bending ........................................ 53
3.2.5 Lumped parameter model of an active valve ................................................................... 56
3.2.6 Fluidic inertance ............................................................................................................... 57
3.2.7 Lumped parameter model of the micropump ................................................................... 59
3.2.8 Implementation and evaluation of the lumped parameter model .................................... 61
3.2.8.1 Pressure in the pump chamber ............................................................................... 62
3.2.8.2 Phase setting .......................................................................................................... 63
3.2.8.3 Backpressure characteristic .................................................................................... 64
3.2.8.4 Voltage-controlled adjustment of the stroke volume ............................................... 65
3.3  Transport of gases and gas bubbles ..................................................................... 65 
3.3.1 Gas pumping mode ......................................................................................................... 65
3.3.2 Compressibility of entrapped air bubbles ........................................................................ 66
3.3.3 Gas-liquid interfaces ........................................................................................................ 69
3.3.4 FEM simulation of capillary forces ................................................................................... 72
3.3.5 Critical compression ratio ................................................................................................ 74
3.4  Single-membrane micropump ................................................................................ 77 
4 Fabrication of the micropump .............................................. 79
4.1  Silicon manufacturing .............................................................................................. 79 
4.2  Back-end processes ................................................................................................. 82 
4.2.1 Gluing of piezo-disks ....................................................................................................... 82
4.2.2 Wire bonding .................................................................................................................... 83
4.3  Quality control ........................................................................................................... 83 
4.3.1 IR inspection of bond quality ............................................................................................ 83
4.3.2 Fluidic test setup .............................................................................................................. 84
4.3.3 Electrical capacitance measurement of the actuators ..................................................... 84
4.4  Fabrication costs ...................................................................................................... 84 
5 Experimental characterization .............................................. 87
5.1  Experimental setup ................................................................................................... 87 
5.1.1 Micro balance................................................................................................................... 88
5.1.2 Flow sensor ...................................................................................................................... 88
5.1.3 Hydrostatic pressure method ........................................................................................... 89
5.1.4 Pressure sensor ............................................................................................................... 89
5.1.5 Pressure controller ........................................................................................................... 90
5.1.6 Electronic control unit for the micropump ........................................................................ 90
5.2  Variation of pressure ................................................................................................ 91 
5.2.1 Backpressure independence of the flowrate ................................................................... 91
vi