diffüz parankimal akciğer hastalıklarının sınıflaması ve epidemiyolojisi

336 Pages·2013·1.82 MB·Turkish

DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER
HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE
EPİDEMİYOLOJİSİ
Prof. Dr. H. Gül ÖNGEN, Prof. Dr. Benan MÜSELLİM
Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları (DPAH) ve “İnterstisyel akciğer
hastalıkları”(İAH) eş anlamlı tanımlamalardır. Hastalığı daha iyi tanımlayan ve
daha yaygın olarak kabul edilen terminoloji “diffüz parankimal akciğer hastalıkla-
rıdır”. Bu bir şemsiye tanımlama olup 200’den fazla hastalığı kapsamaktadırlar.
Tüm bilinen ve bilinmeyen etyolojik faktörlerin etkilediği akciğer alanı, alveol
epitel hücreleri ve bazal membranı ile pulmoner kapiler endotel hücreleri ara-
sında kalan, bağ dokusu ve fibroblastlardan zengin olan akciğer parankimidir.
Bu alanda oluşan inflamasyon bazen geçici değişikliklere neden olurken, bazen
de fibrozis, bronş duvarlarında traksiyon bronşektazileri gibi kalıcı değişiklere
yol açmaktadır. Böylesine kalabalık bir grubun sınıflamasının yapılması gerekli-
lik olduğu kadar da zordur. Bu güne kadar etyolojik özellikler ve histopatolojik
bulgular esas alınarak çeşitli sınıflamalar yapılmıştır. Bu hastalıkların bazılarında
klinik ve radyolojik özellikler benzerdir.
Sınıflama
Diffüz parankimal akciğer hastalıkları için farklı kriterler esas alınarak değişik
sınıflamalar yapılmıştır. Etyolojik, histopatolojik, radyolojik özelliklere göre yapıl-
mış olan bu sınıflamaların her birinin yetersiz kaldığı noktalar vardır. Yeni etyo-
lojik nedenlerin belirlenmesi ve hastalığın patogenezinin bilinmeyen yönlerinin
aydınlanması ile sınıflamalar güncellenmektedir.
İlk sınıflama 1969 da Liebow ve Carrington tarafından yapılmıştır. İdiyopatik
interstisyel pnömoniler (İİP) olarak tanımlanmış ve hastalık, “Usual İnterstisyel
pnömoni” (UIP), “bronşiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler
hasar”, “deskuamatif interstisyel pnömoni” (DIP), “lenfositik interstisyel pnö-
moni” (LIP) ve “giant cell interstisyel pnömoni” (GIP) olmak üzere beş gruba
ayrılmıştır. Muller ve Colby ile Katzenstein 1997’de bu sınıflamada güncelleme
yapmışlar ve LIP lenfoproliferatif hastalıklara, GIP de metal pnömokonyozlara
1
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE
2 EPİDEMİYOLOJİSİ
ikincil olarak ortaya çıktıkları gerekçesiyle sınıflamadan çıkarılmıştır. Daha sonra
sınıflamaya akut İnterstisyel pnömoni (AIP) ve son olarak tanımlanan nonspe-
sifik İnterstisyel pnömoni (NSIP) eklenmiştir. UIP ve DIP sınıflamadaki yerlerini
korumuştur. Ancak histopatolojik özelliklerin daha iyi tanımlanması ile yeni bir
sınıflama gereksinimi oluşturmuştur ve 2002 yılında ATS ve ERS, ortak olarak
hazırladığı ve halen de kullanılmakta olan sınıflama yapılmıştır (Şekil 1). Buna
göre DPAH öncelikle dört ana gruba ayrılmıştır; 1-Etyolojileri bilinen parankim
hastalıkları; 2-İdiyopatik İnterstisyel pnömoniler (İİP); 3-Granülomatöz hastalık-
lar ve 4-Diğerleri. İİP’ler ise 7 alt gruba ayrılmıştır; IPF, NSIP, LIP, AIP, DIP, res-
piratuar bronşiyolit-Interstisyel akciğer hastalığı (RB-ILD) ve kriptojenik organize
pnömoni (KOP). Bu sınıflamanın önemli özelliği klinik, patolojik ve radyolojik
bulgular dikkate alınarak yapılmış bir sınıflama olmasıdır (Tablo 1).
Epidemiyoloji
DPAH’nın dünyadaki ve ülkemizdeki insidensi, prevalansı ve mortalitesine ilişkin
yeterli sayıda, geniş ölçekli, güvenilir veri oldukça azdır. Birçok ülkede epidemi-
yolojik veriler genellikle ulusal mortalite istatistiklerinden elde edilmektedir. Bu
kaynaklardan yararlanmanın en önemli sakıncası, hastalığın ICD kodlarının he-
kimler tarafından her zaman doğru girilmiyor olmasıdır. Bu hastaların ölümü ço-
ğunlukla solunum yetersizliği, infeksiyon veya kardiyak nedenlerle olduğundan,
DPAH
Bilinen İdiyopatik
Granülomatöz
nedenlere bağlı interstisyel Diğerleri
hastalıklar
hastalıklar pnömoniler
IPF IPF dışı
NSIP KOP AIP LIP DIP RB-ILD
IPF: Idiyopatik interstisyel fibrozis; NSIP: Nonspesifik interstisyel pnömoni;
KOP: kriptojenik organize pnömoni; AIP: akut interstisyel pnömoni; DIP: bron-
şiyolitis obliterans interstisyel pnömoni ve yaygın alveoler hasar”, “deskuamatif
interstisyel pnömoni; LIP: Lenfositik interstisyel pnömoni; GIP: Giant cell in-
terstisyel pnömoni; RB-ILD: Respiratuar bronşiyolit-interstisyel akciğer hastalığı
Şekil 1. DPAH hastalıklarının sınıflaması
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE
EPİDEMİYOLOJİSİ 3
hekimler çoğunlukla ölüm nedeni
Tablo 1. İdiyopatik interstisyel pnömonilerin
klinik, radyolojik ve patolojik sınıflaması olan bu hastalıkların kodunu girmek-
Histolojik patern Klinik-radyolojik- tedir. Bu da ölüme asıl neden olan
patolojik tanı DPAH’nın istatistiklere yansımasını
UIP IPF engellemektedir.
NSIP NSIP
Hastalıklara ait sağlıklı epidemiyolojik
Organize pnömoni KOP veriler ancak toplumsal tarama yön-
Diffüz alveoler hasar AIP temi ile elde edilebilir. Ancak DPAH
açısından bakıldığında sarkoidoz
Respiratuar bronşiyolit RB-ILD
ve pnömokonyoz, silikoz gibi bazı
DIP DIP
önemli meslek hastalıkları dışında bu
LIP LIP
yöntemle elde edilmiş epidemiyolojik
veri yok denecek kadar azdır.
Kayıt çalışmaları; hekimler tarafından ulusal veri bankasına kaydedilen olguların
değerlendirilmesi ile yapılır ve önemlidir. Bu yöntemle New Mexico, Belçika,
Almanya ve İtalya’da veri elde edilmiştir. Ancak kayıt çalışmaları dahi bazen
gerçeği yansıtamamaktadır. Vakayı kaydeden hekimin göğüs hastalıkları uzmanı,
iç hastalıkları uzmanı ya da pratisyen hekim olmasına göre verilerin güvenliği
değişir (2).
Görüldüğü gibi diffüz parankim hastalıkları konusunda yapılmış az sayıda epide-
miyolojik çalışmanın verilerinin toplanmasında kesin bir doğruluktan söz etmek
olanaksızdır.
1994'te yayınlanan Coultas’ın çalışmasında New Mexico, Bernalillo’da ekim
1988 ile eylül 1990 arasındaki DPAH olguları prospektif olarak kaydedilmiştir.
Bu olgular 4 yolla saptanmıştır. Göğüs ve aile hekimlerinden, hastane taburcu-
luk kayıtlarından, ölüm belgelerinden ve patoloji raporlarından (otopsi raporları
dahil) olmak üzere. Tanısı ekim 1988'den önce konmuş olan 258 “prevalan
olgu” ve tanısı ekim 1988 den sonra konan 202 “insident olgu” saptanmıştır (3).
Ancak bu çalışmada hastaların sadece %7’sinde histopatolojik tanı vardır. Ayrıca
tanı koyan hekimlerin önemli bir bölümü aile hekimidir, bu sebeple hastaların
%30’unda ayırıcı tanı yapılmamıştır. Bu çalışmada sarkoidoz olguların %12'sinde
görülmüşken, hipersensitivite pnömonisi hiç bildirilmemiştir.
Avrupa ülkelerinde elde edilen epidemiyolojik veriler, New Mexico verilerinden
farklılıklar göstermektedir. Fransa, Belçika, Hollanda’da yapılan çalışmada stan-
dart sorgu formları göğüs hastalıkları merkezlerine gönderilmiş, prospektif olarak
Ocak 1992 ile Haziran 1996 arasında 20 merkezden 362 olgu kaydedilmiştir (4).
Almanya’dan bir kayıt çalışması yeni tanı almış hastaların prospektif bildirilmeleri
ilkesi ile yapılmış ve bir yıl içinde 26 merkezden 234 DPAH hastası belirlenmiş-
tir. Sonra çalışma 6 yıl daha sürdürülmüş ve toplam 1184 olgu kaydedilmiştir.
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE
4 EPİDEMİYOLOJİSİ
İspanya’da 1998-2000 yılları arasında, 29 devlet hastanesinden 34 göğüs has-
talıkları uzmanının katıldığı prospektif çalışmada, hekimlere basit sorgu formu
gönderilmiş ve bu yolla 807 olgu kaydedilmiştir (5).
2003 sonunda Yunanistan’da “Hellenic Thoracic Society” diffüz parankim ak-
ciğer hastalığı ile özellikle ilgilenen göğüs hastalıkları merkezleri ile ilişkiye geçe-
rek hem önceden tanı konulmuş yaşayan olguları, hem de yeni tanı koydukları
vakaları standart sorgu formu ile bildirmelerini istemiştir. Bir yıl içinde 967 olgu
kaydedilmiştir (6).
Bu çalışmalardan sadece New Mexico ve Yunanistan çalışmasında diffüz paran-
kim akciğer hastalıklarının prevalansı ile ilgili veri mevcuttur. New Mexico çalış-
masında erkek ve kadın cinsiyet için ayrı prevalans değerleri verilmiş (sırasıyla
100000’de 81 ve 67), ancak genel prevalans verilmemiştir. Yunanistan çalışma-
sından elde edilen DPAH prevalansı ise 100000’de 17.3’tür (6).
New Mexico’da insidens erkeklerde 100000’de 32, kadınlarda 26 iken, İspanya
çalışmasında genel insidens 100000’de 3.62, Yunanistan çalışmasında ise 4.63
bulunmuştur.
Diffüz parankim hastalıkları içinde, en çok epidemiyolojik verinin, IPF ve sarkoi-
doz hastalığına ait olmasına karşın, bu hastalıklar için bile yapılmış büyük ölçekli
çalışma yoktur. New Mexico çalışmasına göre IPF insidansının erkeklerde yılda
100000’de 10.7, kadınlarda 7.4 olduğu tahmin edilmektedir (7). Bir diğer epi-
demiyolojik çalışmada, İngiltere’de 920 idiyopatik İnterstisyel fibroz olgusunun
yaş ortalamasının 71 ve bunların %62’sinin erkek cinsiyette olduğu; 1019 sar-
koidoz hastasının ise yaş ortalamasının 47 ve bunların %47’sinin erkek olduğu
saptanmıştır. Bu kayıt çalışmasına göre İngiltere’de IPF insidansının 100000
de 4.6, sarkoidoz insidansının ise 100000’de 5.0 olduğu sonucuna varılmıştır
(8). Tahmini IPF prevelansı ise yılda 100000’de 2-29 arasında değişmektedir
(6,9,10). Amerika Birleşik Devletleri’nde ise tahmini IPF prevelansı 100000’de
14.0-42.7 olarak bildirilmiştir (11).
IPF insidensi ve prevelansının etnik, coğrafik, kültürel ve ırksal faktörlerden etki-
lenip etkilenmediği de halen bilinmemektedir (7).
Yakın bir geçmişe kadar, diffüz parankim akciğer hastalıkları insidansına ilişkin
ülkemize ait hiçbir veri yoktur. Ancak Türk Toraks Derneği, Klinik Sorunlar Ça-
lışma Grubu önderliğinde düzenlenen prospektif, çok merkezli (12 il, 24 araştı-
rıcı) bir çalışmada 293 sarkoidoz olgusu bildirilmiş ve ülkemizde sarkoidoz insi-
dansının 100000’de 4 olduğu saptanmıştır (12).
Yine aynı ekibin düzenlediği bir diğer çalışma ise ülkemizde diffüz parankim ak-
ciğer hastalıklarının genel insidansını saptamak ve dağılımını öğrenmek amacı ile
düzenlenmiştir. Bu kayıt çalışmasının veri derleme, değerlendirme süreci tamam-
lanmış ve şu an yayın aşamasındadır. Çalışmaya 19 ilden 33 merkez katılmıştır.
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARININ SINIFLAMASI VE
EPİDEMİYOLOJİSİ 5
Bu büyük ölçekli çalışmanın henüz yayınlanmamış sonuçlarına göre, tanısı yeni
konmuş 2245 DPAH olgu bildirimi yapılmıştır. Olguların dağılımı ise şöyledir:
nedeni bilinen parankim hastalıkları 535 (%23.8); granülomatöz hastalıklar 884
(%39.4); idiyopatik İnterstisyel pnömoni 532 (%23.7) ve diğer parankim hasta-
lıkları 99 (%4.4). Ayrıca sarkoidoz olgularının % 37 ve IPF olgularının ise %19.9
olduğu saptanmıştır (13).
KAYNAKLAR
1. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary
consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Crit Care Med
2002; 165: 277-304.
2. Demedts M, Wells AU, Anto JM, et al. Interstitial lung diseases: an epidemiological
overview. Eur Respir J 2001; 18: 2-16.
3. Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung
diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967-72.
4. Thomeer MJ, Costabel U, Rizzato G, et al. Comparison of registries of interstitial lung
diseases in three European countries. Eur Respir J 2001; 18: 114-8.
5. Lopez-Campos JL, Becerra ER. Incidence of interstitial lung diseases in south of Spain
1998-2000: The RENIA study. Eur J of Epidemiol 2004; 19: 155-61.
6. Karakatsani A, Papakosta D, Rapti A, et al. Epidemiology of interstitial lung diseases in
Greece. Respir Med 2009; 103: 1122-9.
7. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:
idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management.
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788-824.
8. Gribbin J, Hubbard RB, Le Jeune I, et al. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary
fibrosis and sarcoidosis in the UK. Thorax 2006; 61: 980-5.
9. Iwai K, Mori T, Yamada N, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Epidemiologic approaches
to occupational exposure. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 670-5.
10. von Plessen C, Grinde O, Gulsvik A. Incidence and prevalence of cryptogenic fibrosing
alveolitis in a Norwegian community. Respir Med 2003; 97: 428-35.
11. Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary
fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6.
12. Musellim B, Kumbasar OO, Ongen G, et al. Epidemiological features of Turkish patients
with sarcoidosis. Respir med 2009; 103: 907-12.
13. Müsellim B, Okumuş G, Uzaslan E, et al. The epidemiological features and disturbution
of interstitial lung diseases in Turkey, Yayın aşamasında)
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER
HASTALIKLARINDA PATOGENEZ
Prof. Dr. Oya KAYACAN
Yaklaşık 150 farklı isimle anılan Diffüz Parankimal Akciğer Hastalıkları veya İnters-
tisyel Akciğer Hastalıkları (İAH) çok farklı etyolojik nedenlerle farklı patofizyolojik
gelişim gösterse de benzer klinik, radyolojik, fizyolojik ve patolojik görünümlere
sahiptir. İAH, kollagen vasküler hastalıklara bağlı veya ilaçlar, inorganik (asbest,
silika, vb.) veya organik (kuş proteinleri, termofilik bakteriler, vb.) tozlara
maruziyet sonucunda gelişebilir. Bunun yanı sıra, adı üstünde, İdiyopatik İnters-
tisyel Pnömoniler (IIP)’de olduğu gibi nedensiz de olabilir. Bu hastalıklar halen
idiyopatik kabul edilmekle birlikte patolojik, moleküler ve genetik araştırmalar
devam etmekte ve tedavi olanakları açısından ümit vaadetmektedir (1). Bu
bölümde başlıca üç hastalığın, idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF), sarkoidoz ve
hipersensitivite pnömonisinin patogenezinden söz edilecektir.
İdiyopatik pulmoner fibrozis
İdiyopatik pulmoner fibrozis (İPF) İAH içinde en agresif gidişlisi olup tanıdan 3-5
yıl sonra hastalar kaybedilir. Bu hastaların akciğerlerinin patolojik incelemesinde
saptanan, miyofibroblastların toplandığı fibroblastik odaklar, alveol epitelinin
hasar ve onarım alanına yakın olacak şekilde subepitelyal alanlara yerleşmiştir. Bu
nedenle İPF patobiyolojisinde epitelyal-mezenşimal iletişimin bozukluğunun rol
oynadığı düşünülmektedir. Alveol hücrelerinden tip II pnömositlerin tekrarlayan
hasar ve onarımı büyüme faktörlerinin çarpık aktivasyonuna ve bu da fibrotik
yanıtın ilerlemesine yol açar. Sonuç olarak İPF düzensiz veya çarpık bir onarım
süreci ile gelişmektedir (1).
İdiyopatik pulmoner fibrozis eskiden beri yanmış-yıkılmış ve geri dönüşümsüz
bir fibrozisle sonuçlanmış akciğer olarak kabul edilmiştir. Ancak son yıllarda
İPF’li akciğerde, çarpık gelişimsel aktivite gösteren veya düzeni bozulmuş genler
saptanmıştır. Örneğin Fibroblast Büyüme Faktörü (fibroblast growth factor- FGF)
epitelyal ve mezenşimal gelişim için önemli bir faktör olarak akciğer gelişiminde
rol oynar. FGF-10 yoksa akciğer gelişemez ve bu faktörü azalmış farelerin
6
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 7
akciğerleri hipoplastik kalır (1). Deneysel olarak FGF-10’un alveol hasarını
önlediği gösterilmiştir (1,2).
Fibroblastik odaklar aktif fibrogenez alanları kabul edilmektedir. Ancak buradaki
mezenşimal hücrelerin kaynağı hâlâ tartışma konusudur. Bu aktive miyofibroblast
kaynağı konusunda üç görüş vardır: 1) Fibrojenik sitokin ve büyüme faktörlerinin
etkisi ile dokudaki mevcut mezenşimal hücreler prolifere olarak fibroblast havuzunu
arttırırlar. 2) Kemik iliğinden köken alan öncü hücreler (fibrositler) hasarlanmış
akciğere koşarak fibroblast öncüllerini oluştururlar. 3) Mevcut tip II pnömositler
Epitelyal-Mezenşimal Değişime (epitelyal-mesenchymal transformation-EMT)
uğrayarak fibroblast benzeri hücrelere dönüşürler. Tip II pnömositlerde EMT
gelişebilmesi için bu hücrelerin hücre-hücre ve hücre-matriks adezyon bağlarını
değiştirmesi, aktin hücre iskeletini düzenlemesi ve hareketlilik kazanması gerekir.
Bu süreç sıkı bir transkripsiyonel kontrola tabidir. Ayrıca Ebstein-Barr virüsü gibi
infeksiyonlardan da etkilendiği gösterilmiştir (1). Deneysel pulmoner fibroziste
epitelyal progenitörlerin akciğeri koruyucu etkisi saptanmıştır (1,3). Tüm bu
çalışmalara karşın pulmoner fibrozis gelişiminde EMT’nin yeri hâlâ belirsizliğini
korumaktadır.
Epigenetik, gen fonksiyonlarının düzenlenmesi için çok önemli bir süreçtir. DNA
diziliminde değişiklik olmaksızın kromozom değişiklikleri sonucunda gelişen ve
sabit bir şekilde sonraki nesle aktarılabilen bir fenotipe epigenetik adı verilir. Son
yıllarda İPF’deki fibroblastlarının epigenetik modifikasyonlar sonucunda aktifleştiği
ve profibrotik (fibrozis oluşturmaya yatkın) bir fenotip kazandıklarını varsayan
çalışmalar yayınlanmıştır (1,4-6). Bu çalışmalarda fibroblastların miyofibroblastlara
dönüşümünü ve fibrojenik aktiviteyi engelleyen Thy-1 reseptörünün epigenetik
olarak “sessiz”leştiği, böylece İPF’de fibroblastların profibrotik özellik kazandığı
gösterilmiştir. Aynı zamanda İPF’de COX-2 gen transkripsiyonunun azalmasıyla
siklooksijenaz 2 (cyclooxygenase 2; COX-2) ekspresyonunun düştüğü, buna
bağlı olarak antifibrojenik aktivitesi olan prostoglandin-E2 yapımının azaldığı
ve fibrozis geliştiği saptanmıştır (5). Bir başka çalışmada, normal insan akciğer
fibroblastlarının miyofibroblasta dönüşmesinin histon deasetilaz’a (HDCA-
4) bağlı olduğu ve Akt fosfolilasyonuna ihtiyaç gösterdiği gösterilmiştir. TGF-
β1 ile stimüle edilen akciğer fibroblastları fibrojenik maddeler üretirler. Ancak
HDCA’nın inhibisyonu ile bağ dokusu büyüme faktörü ve TGF- β1 üretiminin
önlenemediği bu nedenle de TGF- β1’ya bağlı her olayın bu epigenetik değişime
bağlı olmadığı düşünülmüştür (6).
İdiyopatik pulmoner fibrozis patogenezinde alveol epitel hücrelerinin anormal
yanıtının önemli olduğu bilmektedir. Bunu önlemeye yönelik tedavi olanakları
deneysel pulmoner fibrozisi modellerinde denenmektedir. Antifibrotik büyüme
faktörü FGF-10’un bleomisinle oluşturulan akciğer hasarında fibrozisi azalttığı
göstermiştir. Prostoglandin F sinyalizasyonunun önlenmesi de bleomisine bağlı
pulmoner fibrozisinde iyi bir tedavi yöntemi olabilir. Ayrıca NADPH oksidaz 4’ün
8 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ
hedeflenmesinin de hayvan modellerinde fibrozisi azalttığı gösterilmiştir. Bunlar
ve Wnt sinyalizasyonu, koagülasyon sistemindeki dengesizlik, tedavi yollarının
geliştirilmesinde önemli olanaklar sağlayacaktır (1,2).
Normal vücutta, yara iyileşmesinde fibroblastlar yara yerine göç edip prolifere
olmaya başlarlar. Salgıladıkları α-düz kas aktini sayesinde miyofibroblasta
dönüşürler. Fibroblastlar ve miyofibroblastlar ekstraselüler matriks (extracellular
matrix, ECM) salgılarlar, ECM içinde pek çok protein, en çok da kollajen
bulunur. ECM içinde fibroblastlar, miyofibroblastlar, makrofajlar ve diğer hücreler
prolifere olarak granülasyon dokusunu oluştururlar. Ayrıca bu dokuda anjiogenez
yoluyla yeni kan damarları oluşur. Normal yara iyileşmesinde miyofibroblastların
kontraktil özellikleri ECM’in güçlenerek yeniden yapılanmasına yol açarlar. Daha
sonra fibroblast ve miyofibroblastlar söner, kollajen yapımı durur ve apoptozise
uğrarlar. Sonra, organ fonksiyonları normal bir şekilde devam eder (7).
Endotelin-1 (ET-1) yara iyileşmesinin inflamatuar döneminde ve daha ileri
aşamasında çeşitli hücrelere etki ederek yara iyileşmesine katkıda bulunur. ET-1
nötrofil ve makrofajlara etki ederek çeşitli sitokinlerin salınmasına ve fibroblast
kemotaksisi ve proliferasyonu ile prokollajen yapımına yol açar. Hayvan
modelleri ve insan çalışmalarında pulmoner fibroziste ET-1’in önemli rol oynadığı
saptanmıştır. İPF’de havayolu epiteli, endotel hücreleri, prolifere olan tip II
pnömositler ve yangı hücrelerinde preproendotelin-1 mesenger RNA’sının arttığı
gösterilmiştir. Bazı bağ dokusu hastalıklarında endotel hücre hasarı inflamasyon
ve fibrozisin öncülü olabilir. Bu hastalıklardaki endotel hücre hasarının ET-1
salımına yol açtığı, böylece inflamatuar olayları ve fibrozisi tetiklediği düşünülür.
Buna karşın Sklerodermaya bağlı İAH’da dual endotelin reseptör antagonisti
bosentan başarısız bulunmuştur (7,8). BUILD3 çalışmasında ise aynı ilaç, İPF
olgularında denenmiş ancak beklenen başarı elde edilememiştir (9,10). Bir başka
endotelin reseptör antagonisti macitentan da İPF’de birincil sonlanım noktası
olan zorlu vital kapasitenin artışı hedefini ve ikincil sonlanım noktası olan
hastalığın hızını yavaşlatmak ve ölümü geciktirme hedefini gerçekleştirememiştir
(11). Tirozin kinaz inhibitörü, halen İPF’de solunum fonksiyonlarının bozulmasını
ve akut alevlenmeleri önlemek ve ölümü geciktirmek amacıyla, Türkiye’nin de
katılımıyla, çok merkezli olarak incelenmektedir (11).
Sarkoidoz
Sarkoidoz, birçok sistemi tutan granülomatöz bir hastalıktır. İPF’ye göre çok
farklı klinik ve radyolojik özellikleri olan bu hastalık da etyolojisi ve patogenezi
tam olarak bilinmeyen bir interstisyel hastalıktır. Spontan remisyon göstermesi
ve kortikosteroide yanıt vermesiyle İPF’den daha yüz güldürücü bir klinik gidiş
gösterir.
Sarkoidoz gelişimi ve klinik gidişinin farklılıklarıyla ilgili çeşitli araştırmalar
yapılmıştır. Irksal, etnik ve genetik ilişkiler araştırılmıştır. Bazı ülkelerde, örneğin
DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ 9
İrlanda’da ailesel sarkoidoz olguları bir birikim göstermektedir. Bu olgular en sık
kardeşler arasında, daha sonra da anne-çocuk arasında görülmektedir. Bazı genetik
özelliklerin, bazı etnik gruplardaki farklı klinik gidişle ilişkili olduğu gözlenmiştir.
İnsan lökosit antijenlerinden HLA tip A1/B8/Cw7/DR3 akut gidişli hastalık ve
iyi prognoz göstergesidir. Japonlar HLA B13 ve Afroamerikalılarda ise BW15,
kronik hastalığa işaret eder. Ayrıca proinflamatuar sitokinlerde (ör: TNF-α)
görülen gen polimorfizmi hastalığın ortaya çıkışıyla ilintili olabilir. Sarkoidozla
ilintili olabilecek bir başka gen polimorfizmi de anjiyotensin konverting enzim
(ACE) geninde görülendir. D vitamini reseptör gen polimorfizmi de araştırılan
bir başka genetik özelliktir (12).
Sarkoidozda antijenle tetiklenen hücresel bir immün yanıt oluşur. Salınan
sitokinler incelendiğinde Th1 aracılı bir immün yanıt olduğu düşünülür.
Sarkoidozun ortaya çıkışındaki mevsim, coğrafya ve meslek (hemşire ve sağlık
personeli) ilişkisi infeksiyöz etkenleri akla getirmektedir. Çeşitli virüs (insan herpes
virüsü, retrovirüs, Epstein Barr virüsü), bakteri (Propionibacterium acnes,
Borrelia burgdorferi, Mikoplazma, Klamidya, Nokardiya) ve mikobakteriler
(Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteria paratuberculosis, hücre duvarı
bulunmayan mikobakteriler) bulaşıcı çevresel etkenleri akla getirmiş ve bu konuda
araştırmalar yapılmıştır. Çeşitli mikobakterin nükleik asidlerinin polimeraz zincir
reaksiyonu ile incelendiği araştırmaların bir metanalizinde sarkoidozlu olgularda
normallere göre 10-20 kat fazla mikobakteri sinyali saptanmıştır (12,13).
Ancak sarkoidozda etyolojik neden olarak infeksiyöz bir etken tam olarak
gösterilememiştir.
Sarkoidozda CD4+ Th1 hücreler ve inflamasyonun belirgin olduğu alanlarda,
özellikle akciğerlerde makrofajlar toplanır. Bu hücrelerin salgıladıkları sitokinlerle
granülom oluşur. Makrofajlarda majör histokompatibilite kompleksi MHC-classII
ve diğer uyarıcı ek moleküller belirir. Uyarıcı ek moleküllerin fonksiyonu CD54 ve
CD80 belirmesiyle (ekspresyonuyla) ortaya çıkar. Sarkoidozun antijen/antijenlerine
maruz kalan makrofajların antijen sunma kapasiteleri artar. Makrofajlar bu
antijenleri işleyerek Th1’lere sunarlar. Aktive olan sarkoid makrofajları IL-12
salgılarlar bu da Th1’leri arttırıp T hücrelerinden IFN-γ salınmasına yol açar. IFN-γ
makrofajları active eder. Aktive T hücrelerinden salınan IL-2 ise çeşitli T hücresi
klonlarını arttırır. Proinflamatuar makrofaj sitokinleri olan IL-1, IL-6 ve TNF-α
sarkoidozda artarken antiinflamatuar sitokin olan IL-10 artmaz. Ayrıca aktive
makrofajlar fibroblast büyüme faktörleri salgılayarak granülom evresinden fibrozis
evresine geçişe yol açabilirler. T hücresi antijen reseptörlerinin de sarkoidozda rol
oynayabileceği yönünde çalışmalar da vardır (12).
Hipersensitivite pnömonisi
Hipersensitivite pnömonisi (HP) veya diğer adıyla ekstrensek alerjik alveolit
çok ince dağılım gösteren çeşitli antijenlerin tekrarlayan inhalasyonuyla ortaya
10 DİFFÜZ PARANKİMAL AKCİĞER HASTALIKLARINDA PATOGENEZ
çıkan bir sendromdur. Bu antijenler memeli, kuş, mantar, termofilik bakteriler
ve bazı kimyasal bileşiklerdir. Küflü ortamlardaki değişik kaynaklardan gelen
antijenler immün kompleks oluşturarak akciğerde inflamasyona yol açarlar.
Patogenezde T-hücrelerine bağlı gecikmiş hipersensitivite rol oynar. Hastalığın
akut formunda ise hümoral mekanizmalar rol oynar. Antijene maruz kalan
kişilerden sadece bazılarında hastalık gelişmesi, antijen maruziyeti ile hastalığın
ortaya çıkışı arasındaki sürenin çok değişken olması, hastalanan bireylerin
hastalıklarının iyileşme veya progresif hastalığa yakalanmalarının farklı olması,
antijen maruziyeti yanı sıra kişisel faktörlerin de patogenezde rolü olduğunu
düşündürmektedir. Örneğin güvercin besleyicisi hastalığında MHC’nin ve TNF-
α’nın hastalık gelişiminde destekleyici bir faktör (promoting factor) olduğu
gösterilmiştir.
Akut olgularda immün kompleks ve oksijen metabolitleri ve proteinazlar salgılayan
nötrofiller gibi hümoral mekanizmalar rol oynar. Antiproteinaz ve antioksidan
savunma mekanizmalarını harab eden bu moleküller önemli akciğer hasarına yol
açar. Akut progresif ve kronik olgularda ise abartılı bir T-hücre aracılı yanıtın rol
oynadığı görülmektedir. Burada lenfosit ve antijen sunan hücreler arasında bir
adhezyon olduğu düşünülmektedir. HP hastalarının makrofajlarında intraselüler
adhezyon molekülü ICAM-1’in arttığı gösterilmiştir. Bu olgularda T-hücresi
aracılı granülomatöz akciğer inflamasyonu oluşur.
Hastalığı geriletici faktörleri (regression factors) olan olgularda iyileşme, ilerletici
faktörleri (progression factors) olanlarda ise fibrozis gelişir. Antiinflamatur
mekanizmalar, spesifik antioksidan ve atiprotezlardan oluşur. Antijenden
uzaklaşma ve kortikosteroid tedavisi de hastalığı geriletici faktörlerdir. Güvercin
besleyicisi hastalığında alveoler makrofaj ve akciğer epitel hücrelerinin platelet
kaynaklı büyüme faktörü salgılayarak fibroblastlara mitojen etki gösterdiği ayrıca
akciğer lenfositlerinin fibroblastlardan kollajen yapımını arttırdığı gösterilmiştir.
Deneysel HP’de akciğerde transforming büyüme faktörü (TGF)-β ve doku
metalloproteinaz inhibitörü (TIMP)-1 salgılayarak ve kollajenazı inhibe ederek
ektraselüler matriks gelişimine ve kollajen sentezine yol açtığı görülmüştür (14).
Çok geniş bir hastalıklar yelpazesine sahip İnterstisyel Akciğer Hastalıklarında
farklı etken ve oluşum mekanizmaları rol oynar. Her hastalığın patogenezini
aydınlatmak için birçok araştırma yapılmaktadır. Okuyucuya İAH patogenezi
hakkında daha geniş bilgi için 15 no’lu kaynağı okumalarını öneririm.
KAYNAKLAR
1. Eickelberg O, Selman M. Update in diffuse parenchymal lung disease 2009. Am J Respir
Crit Care Med 2010; 181: 883-8.
2. Guppte VV, Ramasamy SK, Reddy R, et al. Overexpression of fibroblast grawth factor-10
during both inflammatory and fibrotic phases attenuates bleomycin-induced pulmonary
fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 424-36.