Table Of ContentDie "Monographien aus dem Gesamtgebiete der Neurologie und Psychiatrie"stellen
eine Sammlung solcher Arbeiten dar, die einen Einzelgegenstand dieses Gebietes in
wissenschaftlich-methodischer Weise behandeln. Jede Arbeit soIl ein in sich ab
geschlossenes Ganzes bilden. Diese Vorbedingung liiBt die Aufnahme von Original.
arbeiten, auch solchen groBeren Umfanges, nicht zu.
Die Sammlung mochte damit die Zeitschriften "Archiv fiir Psychiatrie und Nerven.
krankheiten, vereinigt mit Zeitschrift fiir die gesamte Neurologie und Psychiatrie"
und "Deutsche Zeitschrift fiir Nervenheilkunde" ergiinzen. Sie wird deshalb deren
Abonnenten zu einem Vorzugspreis geliefert.
Manuskripte nehmen entgegen
aus dem Gebiete der Psychiatrie: Prof. Dr. H. W. GRUHLE
Bonn, Nervenklinik
aus dem Gebiete der Anatomie: Prof. Dr. H. SPATZ
GieBen, FriedrichstraBe 24
aus dem Gebiete der Neurologie: Prof. Dr. P. VOGEL
Heidelberg, Vo BstraBe 2
MONOGRAPHIEN AUS DEM GESAMTGEBIETE DER NEUROLOGIE UND
PSYCHIATRIE
HERAUSGEGEBEN VON
H.W. GRUHLE-BONN . H. SPATZ-GIESSEN . P. VOGEL-HEIDELBERG
HEFT 80
DIE STOFFWECHSELSTORUNGEN
DER SPHINGOLIPOIDE
EINE HISTOCHEMISCHE STUDIE AN DEN
PRIMAREN LIPOIDOSEN UNO DEN
ENTMARKUNGSKRANKHEITEN DES NERVENSYSTEMS
VON
PAUL BERND DIEZEL
PRIVATDOZENT FUR ALLGEMEINE UNO SPEZIELLE PATHOLOGISCHE ANATOMIE
WISSENSCHAFTLICHER ASSISTENT
AM PATHOLOGISCHEN INSTITUT DER UNIVERSITAT HEIDELBERG
MIT EINEM GELEITWORT VON
PROFESSOR DR. E. RANDERATH
MIT 31 ZUM TElL FARBIGEN ABBILDUNGEN
SPRINGER-VERLAG
BERLIN· GOTTINGEN . HEIDELBERG
1957
Aus dem Pathologischen Institut der Universitat Heidelberg
Direktor: Professor Dr. E. RAND ERATH
ISBN·13: 978·3-540-02198-8 e-ISBN-13: 978-3-642-8637\-4
DOl: 10.1007/978-3-642-8637\-4
Aile Rechte, insbesondere das der "Obersetzung in fremde Sprachen, vorbehalten
Ohne ausdriickliche Genehmigung des Verlages ist es auch nicht gestattet, dieses
Buch oder Teile daraus auf photomechanischem Wege (Photokopie, Mikrokopie)
zu vervieifaltigen
© by Springer-Verlag oHG. Berlin· Giittingen· Heidelberg 1957
Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in
diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme,
daB solche Namen im Sinn der Warenzeichen- und Markenschutz·Gesetzgebung
als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden diirften
HERRN PROFESSOR DR. JULIUS HALLERVORDEN
IN VEREHRUNG
UNO DANKBARKEIT GEWIDMET
Geleitwort
Die morphologische Pathologie hat durch die Entwicklung der in ihrer Ver
feinerung noch nicht abgeschlossenen histochemischen Untersuchungsmethoden
einen neuen Impuls erhalten. Schon jetzt sind unsere Kenntnisse auf vielen Ge
bieten der allgemeinen und speziellen Pathologie durch diese Methoden ver
breitert und vertieft worden. Auf dem Gebiete der Neuropathologie liegen bisher
systematische histochemische Studien oder zusammenfassende Darstellungen ihrer
Ergebnisse nicht vor. Es besteht aber kein Zweifel daran, daB zunachst in Einzel
arbeiten im In- und Auslande gewonnene Erkenntnisse sich fUr die Neurohisto
logie befruchtend ausgewirkt haben. Die moderne Neurohistochemie verfolgt
nicht den Zweck und ist auch nicht dazu berufen, die klassische Neurohistopatho
logie zu ersetzen. Sie ist aber mit ihren methodischen Moglichkeiten in der Lage,
die Erkenntnisse derselben - auch beziiglich der Dynamik der Krankheits
vorgange - zu verfeinern.
In der allgemeinen und speziellen morphologischen Pathologie sind die histo
chemischen Methoden zu einem unentbehrlichen Riistzeug geworden. Zusammen
fassende Darstellungen aller wesentlichen, heute anerkannten derartigen Methoden
stammen infolgedessen von pathologischen Anatomen (L. LISON, A. G. E.
PEARSE, R. D. LILLIE). Es ist daher nur zu begriiBen, daB die vorliegende Mono
graphie iiber die Ergebnisse histochemischer Studien an einer Reihe von Er
krankungen des Zentralnervensystems in einem Institut fUr morphologische
Pathologie erarbeitet wurde. Mein Mitarbeiter, Privatdozent Dr. P. B. DIEZEL, hat
die von ihm vorgelegten Untersuchungen durch Grundlagenforschungen unterbaut
und die freundlicherweise von Herrn Professor Dr. Dr. E. KLENK, Physiologisch
chemisches Institut der Universitat Koln, zur Verfiigung gestellten Reinsubstan
zen, insbesondere Lipoide, mit modernen histochemischen Methoden untersucht.
Einzelne der angewendeten Methoden wurden von ihm im hiesigen Institut ent
wickelt oder fiir die Verwendung in der Histologie brauchbar gemacht. Die
Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden mit den Resultaten histochemischer
Analysen an Schnittpraparaten der bearbeiteten Erkrankungen verglichen.
Auf dem Gebiete der Neuropathologie erwiesen sich fiir diese Untersuchungen
die Speicherungskrankheiten einerseits und die Entmarkungskrankheiten anderer
seits als besonders geeignet. Fermenthistochemische Forschungen mit besonderer
Methodik sollen spater aufgegriffen werden.
Die Monographie enthalt mit histochemischer Methodik gewonnene Unter
suchungsergebnisse an primaren Lipoidosen und Entmarkungskrankheiten des
Zentralnervensystems, die ohne freundliche Unterstiitzung des eigenen Institutes
nicht moglich gewesen waren. Zahlreiche Institute des In- und Auslandes haben
den Fortgang der Untersuchungen durch Zurverfiigungstellung von zum Teil schon
in friiheren Arbeiten publiziertem Material gefOrdert. Das gleiche gilt fUr kiirzere
oder langere Besuche europaischer und auBereuropaischer Kollegen, die in Ge
sprachen mit uns an der Entwicklung der Arbeiten Interesse gezeigt haben. Allen
VI Geleitwort
diesen Kollegen wird im Text durch Nennung von Namen und Arbeitsstatten be
sonders gedankt. An dieser Stelle sei jedoch ein besonderes Wort des Dankes
dem Max-Planck-Institut fUr Hirnforschung in GieBen, insbesondere Herrn Pro
fessor Dr. J. HALLERVORDEN, fUr stetige Bereitschaft zur Beratung gesagt.
Die Monographie erweckt zunachst den Eindruck, die Frucht von Studien
eines histochemisch arbeitenden Neuropathologen zu sein. Sie stellt de facto
jedoch das Resultat histochemischer Forschungen eines Allgemeinpathologen auf
dem Spezialgebiete der Neuropathologie dar. Ich betone das, wei! die im Rahmen
der vorliegenden Untersuchungen benutzten histochemischen Verfahren geeignet
sind, auch auf dem Gebiete der allgemeinen Orthologie und Pathologie, ins
besondere der Stoffwechselstorungen, eine groBere Bedeutung zu erhalten, als das
bisher der Fall ist.
Die heute vorgelegte Monographie enthalt eine Fulle von neuen Ergebnissen.
Sie betreffen nicht nur die speziellen Belange der Morphologie der Lipoidosen und
Entmarkungskrankheiten, sondern gehen weit daruber hinaus und sind geeignet,
alte, kaum mehr angezweifelte Vorstellungen uber die theoretischen Grundlagen
klassischer Farbemethoden zu wandeln. Ich verweise als Beispiel auf die hier ver
tretene Auffassung bezuglich der theoretischen Grundlagen der klassischen Mark
scheidenfarbungen und auf deren Begrundung.
Die Monographie wird jeden morphologischen, physiologischen, physiologisch
chemischen und klinischen Wissenschaftler interessieren, der mit den Erkrankun
gen des Zentralnervensystems beschiiftigt ist. Sie stellt in ihren Grundlagen und
Ergebnissen eine Studie dar, die es auf diesem Gebiete bisher nicht gibt. Wir hof
fen, daB sie infolgedessen zu weiteren Arbeiten anregen wird. Den Herausgebern
der Monographien aus dem Gebiete der Neurologie und Psychiatrie sei fur das
Interesse, das sie den vorliegenden Untersuchungen entgegengebracht haben und
fUr die Aufnahme der Arbeit in ihre Schriftenreihe gedankt. Dem Springer-Verlag
danken wir fUr die vorzugliche Ausstattung und das Entgegenkommen bei der
Reproduktion der zum Teil farbigen Abbildungen.
Heidelberg im Mai 1957 E. RANDERATH
Inhaltsverzeichnis
Seite
I. Einleitung. . . . . . . 1
A. Struktur und Vorkommen der Sphingolipoide 1
1. Die Sphingomyeline S. 1. - 2. Die Cerebroside S. 2. - 3. Ganglioside S. 2.
B. Systematik der Sphingolipoidstoffwechselstorungen. . . . . . 7
Entziindliche Entmarkungskrankheiten S. 8. - Degenerative Entmarkungs
krankheiten S. 8.
II. Histochemische Untersuchungen an rein dargestellten Substanzen. 10
A. Material. 10
B. Methodik 11
1. Allgemeine Farbungen 11
2. Histochemische Reaktionen zum Nachweis von Polysacchariden 11
3. Methoden zum Nachweis von Lipoiden . . 14
4. Reaktionen zum Nachweis von Proteinen. ... . . . 16
5. Allgemeine histochemische Reaktionen . . . . . . . 18
C. Eigene Befunde und vergleichende Besprechung mit den Ergebnissen der
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
III. Histochemische Untersuchungen an der normalen Markscheide 30
A. Besprechung der Markscheidenfarbungen an Hand der Literatur 32
B. Eigene Untersuchungen zur Problematik der Markscheidenfarbungen . 33
Untersuchungen zur Metachromasie der Markscheide S. 39.
C. Zur Morphologie der Markscheide 45
IV. Die Sphingolipoidosen. . . 49
A. Die Amaurotische ldiotie 49
Material . . . . . . . 57
Pathologisch-anatomische Befunde der FaIle 1-11 (Tabelle 7) . 57
B. Die Niemann-Picksche Erkrankung. 80
C. Die Gauchersche Erkrankung . . . 87
D. Die Pfaundler-Hurlersche Krankheit (Gargoylismus) 89
V. Die Entmarkungskrankheiten und ihre Beziehungen zu den Sphingolipoiden . 95
A. Die sog. entziindlichen Entmarkungskrankheiten . 98
B. Die degenerativen cliffusen Sklerosen 104
Leukodystrophie. . . . . . . . . 106
Material. . . . . . . . . . . . . 107
Pathologisch-anatomische Befunde S. 107. - Pathologisch-anatomischer Befund
cler Spatfalle von Leukodystrophie S. 115. - Besprechung der histochemischen
Befunde S. 119. - Vergleichende Besprechung unserer Leukodystrophiefalle mit
den Beobachtungen der Literatur S. 125.
Kristalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
C. Die familiare (infantile) diffuse Hirnsklerose vom Typus Krabbe. 142
VIII Inhaltsverzeichnis
Seite
VI. Zusammenfassung der Ergebnisse. 150
Nachtrag bei der Korrektur 156
VII. Literatur 162
I. Einleitung S. 162. - II. Histochemische Untersuchungen an rein dargestellten
Substanzen S. 164. - III. Histochemische Untersuchungen an der normalen Mark
scheide S. 166. - IV. Die Sphingolipoidosen S. 169. - V. Die Entmarkungs
krankheiten und ihre Beziehungen zu den Sphingolipoiden S. 175.
N amen verzeichnis 179
Sachverzeichnis .. 185
I. Einleitung
A. Struktur und Vorkommen der Sphingolipoide
Sphingomyeline, Cerebroside und Ganglioside werden unter dem Begriff
Sphingolipoide zusammengefaBt. Sie enthalten als charakteristischen Baustein
einen zweiwertigen Aminoalkohol mit 18 C-Atomen, das Sphingosin, und sind
atherunlosliche, in reinem Zustand amorphe oder kristaIlisierte weiBe Substanzen.
Diese Lipoide wurden bisher nur im tierischen Organismus gefunden. Da nennens
werte Mengen ausschlie13lich im Gehirngewebe anzutreffen sind, konnen sie im
Gegensatz zu anderen Lipoiden als typische Nervenlipoide bezeichnet werden.
Viele Kenntnisse iiber Struktur und Vorkommen der Sphingolipoide verdanken
wir KLENK und seiner Schule.
Nicht nur die Betrachtung der Konstitutionsformeln der Sphingolipoide laBt
enge stoffliche Verwandtschaften zwischen den einzelnen Lipoiden erkennen,
sondern auch die diese Stoffe betreffenden Stoffwechselstorungen haben gemein
same Ziige, so daB verschiedene Krankheitsbilder als zusammengehorige Krank
heitsgruppen angesehen werden: Wir unterscheiden einerseits Sphingolipoidosen
mit Vermehrung und Speicherung von Sphingolipoiden und andererseits Ent
markungskrankheiten mit Abbau von Sphingolipoiden.
1. Die Sphingomyeline sind aus Sphingosin 1, einer Fettsaure und dem Cholin
ester der Phosphorsaure aufgebaut. Wegen des Gehaltes an Cholinphosphorsaure
rechnet man die Sphingomyeline auch zur Gruppe der Phosphatide, zu der als
Glycerinphosphatide Lecithine und Kephaline sowie die Acetalphosphatide und
Inositphosphatide gehoren. Die Strukturformel der Sphingomyeline ist beson
ders durch die Untersuchung von RENNKAMP (1949) aufgeklart worden. Die Fett
saure sitzt an der NH -Gruppe des Sphingosins, der Cholinphosphorsaurerest an der
2
endstandigen alkoholischen Hydroxylgruppe des Aminoalkohols. Die Fettsauren
der Sphingomyeline in Gehirn, Leber, Milz, Lungen und Herzmuskel wurden
wahrend der letzten Jahre genauer untersucht. 1m Gehirn fand man vor aHem
Stearinsaure, daneben nur kleine Mengen von Lignocerin-, Nervon- und n-Hexa
cosensaure. Palmitinsaure, Stearinsaure und Lignocerinsaure enthalten die
Sphingomyeline der Leber und Milz in etwa gleich groBen Mengen. Ahnlich liegen
die Verhaltnisse beidem Herzsphingomyelin, es fehlt aHerdings hier als Baustein
die Palmitinsaure. Das Auftreten der verschiedenen Fettsauren kennzeichnet
das Vorkommen der Sphingomyeline als Gemische.
CH3• (CH2)16 • C=O
I
C15H29 • CHOH . CHNH . CH20
I
(CHa)3-N+CH2• CH2-O-P=0
I
0-
Sphingomyelin
1 BRADY und BURTON haben ktirzlich eine neue Methode zur Gewinnung von Sphingosin
ausgearbeitet und tiber die Eigenschaften des gereinigten Stoffes eingehend berichtet.
Diezel, Die Stoffwechselstiirungen der Sphingolipoide 1
2 Einleitung
Die Sphingomyeline kommen besonders reichlich in den Markscheiden aller
markhaltigen Nervenfasem vor. Geringe Mengen wurden in Leber, Milz, Lungen
und Herzmuskel nachgewiesen. AuBerdem bilden sie die Speichersubstanzen der
N iemann-Pickschen Krankheit, auf die spater im einzelnen eingegangen werden soIl.
2. Die Cerebroside sind in ihrem chemischen Au£bau den Sphingomyelinen
nahe verwandt. Neben Sphingosin und Fettsaure enthalten sie an Stelle des
Cholinphosphorsaurerestes einen Zuckerrest. Wegen des Zuckergehaltes rechnet
man die Cerebroside mit den Gangliosiden zur Gruppe der Glykolipoide. Eine der
OH-Gruppen der Galaktose kann mit H S0 verestert sein. Nach BLIX sind im
2 4
Gehim etwa Ih-1/s der Cerebroside mit Schwefelsaure verestert.
CHa· (CH2)21 • CHOH . c=o
1
C15H29 • CHOH . CHNH . CH20
- 1
I H 10-CH2 • CR . (CHOHla . CH
OH 1--0--1
HOSO!
Cerebron
Je nach der Art der im Molekiil enthaltenen Fettsaure werden verschiedene
Oerebroside unterschieden. Das Oerebron (Phrenosin) enthalt Cerebronsaure. 1m
Kerasin ist Lignocerinsaure eingebaut. Nervon heiBt nach der Nervonsaure,
und im Oxynervon kommt Oxynervonsaure vor. Bemerkenswert ist, daB aIle
genannten Fettsauren C -Sauren sind. Somit sind die Cerebroside die einzigen bis
24
heute bekannten Lipoide, die diese hohen Fettsauren enthalten. Die Darstellung
des Cerebrons geht auf TmERFELDER zuriick, die des Kerasins auf THUDICHUM.
Die Aufklarung von Nervon und Oxynervon verdanken wir KLENK.
Bei dem esterartig gebundenen Zucker handelt es sich um eine Hexose, es wurden
D-Galaktose und D-Glucose gefunden. Somit kann man Cerebro-Galaktoside und
Cerebro-Glucoside unterscheiden. Cerebro-Galaktoside wurden vor allem im
Gehirn und insbesondere in den Markscheiden nachgewiesen. Geringere Mengen
konnten aus Milz, Leber und Erythrocyten sowie Blutserum isoliert werden. Die
normale Rindermilz enthalt ein Gemisch aus Cerebro-Galaktosiden und Cerebro
Glucosiden (KLENK und RENNKAMP, 1942). Wahrend in den normalen Organen
die Cerebroside als Cerebro-Galaktoside auftreten, stellen die Oerebro-Glucoside
die Speichersubstanz beim Morbus Gaucher dar. Der Speicherstoff liegt in charak
teristischen Zellen, die sich vor aHem in Milz und Leber finden, worauf im einzelnen
noch eingegangen wird.
L. SVENNERHOLM beschrieb 1956 eine Methode zur quantitativen Bestim
mung der Cerebroside im Nervengewebe, die in Anlehnung an FOLOH entwickelt
wurde. Wahrend mit alteren Methoden Cerebroside von Gangliosiden nur schwer
getrennt werden konnten, solI dieses Verfahren zu sicheren Werten fiihren.
3. Ganglioside. Als dritte zu den Sphingolipoiden zahlende Substanz sind die
Ganglioside zu nennen, ein Lipoid, das von KLENK erstmals 1939 bei der Auf
arbeitung von Gehirnen einiger FaIle von Amaurotischer ldiotie isoliert wurde.
Inzwischen haben KLENK und LANGERBEINS gezeigt, daB die Ganglioside auch
normalerweise, vor allen Dingen im Gehirn, vorkommen. Allerdings ist ihre Menge
viel geringer und ihr Vorkommen vorwiegend auf das zentralnervose Grau
