Die Onkologie: Teil 1: Allgemeiner Teil — Epidemiologie — Pathogenese — Grundprinzipien der Therapie. Teil 2: Spezieller Teil — Solide Tumoren — Lymphome — Leukämien

2083 Pages·2004·223.06 MB·German

by  Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann

W. Hiddemann
H. Huber
C. Bartram
Die Onkologie
Teil 1: AllgemeinerTeil
- Epidemiologie
- Pathogenese
- Grundprinzipien der Therapie
Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH
W. Hiddemann
H. Huber
C. Bartram
Die Onkologie
Teil1: AllgemeinerTeil
Epidemiologie
Pathogenese
Grundprinzipien derTherapie
Mit 217 Abbildungen
und 167Tabellen
Springer
Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann
Ludwig-Maximilians-Universität
Klinikum Großhadern
Medizinische Klinik III
Marchioninistraße 15, D-81377 München
Prof. Dr. med. Heinz Huber
Gletscherblick 52, A-6o8o Innsbruck
Prof. Dr. med. Claus R. Bartram
Universität Beideiberg
Institut für Humangenetik
Im Neuenheimer Feld 328, D-69120 Beideiberg
ISBN 978-3-662-06671-3 ISBN 978-3-662-06670-6 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-662-06670-6
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Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Haideiberg New York 2004
Softcoverreprint of the hardcover 1st edition 2004
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Lektorat: U. Conrad-Willmann
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Zeichnungen: Hippmann, Nürnberg
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v
Vorwort
Die rasch zunehmende Anzahl von Menschen, die an Krebs erkranken und an bösartigen Tumoren
versterben, hat dazu geführt, dass bösartige Tumoren zu einer zentralen medizinischen und wissen
schaftlichen, aber auch sozialpolitischen, finanziellen und menschlichen Herausforderung geworden
sind. Dieser Herausforderung kann sich heutzutage kein Arzt mehr entziehen. Sowohl in der nieder
gelassenen Praxis als auch im Krankenhaus wird jeder Arzt mit der Verantwortung konfrontiert,
krebskranke Patienten behandeln und betreuen zu müssen. Dieser Herausforderung kann der Arzt
nur dann begegnen, wenn er umfassend über die Faktoren Bescheid weiß, die zur Entstehung einer
Krebserkrankung beitragen, wenn er die Symptome einer Krebserkrankung kennt und über Thera
piestrategien informiert ist. Da unser Wissen über Tumorerkrankungen rasch zunimmt und sich
dank moderner wissenschaftlicher Methoden sowohl die pathogenetischen Erkenntnisse als auch die
diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in kurzer Zeit wesentlich erweitern, ist eine
kontinuierliche Weiterbildung im Bereich der Onkologie für jeden Arzt zwingend erforderlich. Das
vorliegende Buch soll dazu einen Beitrag leisten und die aktuellen Kenntnisse auf einer breit angeleg
ten Basis vermitteln.
Der erste Teil dieses zweibändigen Werks gibt einen umfassenden überblick über die allgemei
nen Grundlagen der Onkologie wie die Epidemiologie, die pathogenetischen Prinzipien und die
grundsätzlichen Therapie-Strategien. Darüber hinaus kommen u. a. auch Aspekte der Ethik und der
psychologischen Unterstützung zur Darstellung.
Im zweiten Teil werden die einzelnen Tumorentitäten im Detail dargestellt wobei besonderer
Wert auf die Pathogenese unter Einschluss molekularer und genetischer Faktoren und die Therapie
gelegt wird.
Viele Autoren haben ihren Beitrag dazu geleistet, diesen umfassenden Überblick über die
Onkologie in ihrer gesamten Bandbreite zu vermitteln. Wir möchten an dieser Stelle den Autoren für
ihre konstruktive Mitarbeit und ihre Kooperationsbereitschaft danken. Danken möchten wir auch
dem Springer-Verlag - insbesondere Frau Ulrike Conrad-Willmann und Frau Lindrun Weber - für
seine redaktionelle Unterstützung und die Bereitschaft, ein derartiges umfassendes Buchkonzept zu
realisieren.
Trotz der Bemühungen aller Autoren und der Herausgeber, die einzelnen Kapitel des Buches auf
dem neuesten Kenntnisstand zu vermitteln, kann dieses Werk nicht alle aktuellen Fortschritte enthal
ten, die in den letzten wenigen Monaten vor Erscheinen des Buches gewonnen werden konnten. Die
Beiträge sind jedoch zum Zeitpunkt der Manuskriptabgabe, d. h. zum Februar 2003 aktualisiert. Das
Studium der einzelnen Kapitel entbindet den Leser daher nicht von der Verpflichtung, sich über
aktuelle Ergebnisse in entsprechenden Publikationen kontinuierlich zu unterrichten.
Einen ganz wesentlichen Beitrag zum Gelingen dieses Werkes haben drei Kollegen der Medi
zinischen Klinik und Poliklinik III der Universität München geleistet, die alle Beiträge unter inhalt
lichen und redaktionellen Gesichtspunkten überarbeitet haben. Da es unser Ziel war, den Aufbau der
einzelnen Kapitel möglichst gleichsinnig zu gestalten waren eine entsprechende überarbeitung
und Anpassung erforderlich. Von Seiten der Herausgeber sei Frau Dr. M. Feuring-Buske, Herrn
Dr. M. Schlemmer und Herrn Dr. L. Lindner für diese Arbeit sehr herzlich gedankt.
Frau Margret Höchst hat die Umsetzung der Korrekturen übernommen, alle Kapitel auf
Vollständigkeit überprüft und die Literaturverzeichnisse abgeglichen. Für diese mit hoher Sorgfältig
keit durchgeführten Tätigkeiten danken wir ihr sehr.
Unser besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Dr. T. Haferlach, der viele Kapitel redigiert hat, die
Koordination zwischen Herausgebern, Autoren und Verlag mit unermüdlichem Einsatz übernahm
und uns jederzeit in allen Fragen und Aufgaben mit großem Einsatz seine kompetente Unterstützung
zur Verfügung stellte.
VI Vorwort
Wir hoffen, dass "Die Onkologie" für den Leser einen Gewinn darstellt und dazu beiträgt, den
Kampf gegen bösartige Erkrankungen erfolgreich zum Wohle unserer Patienten zu führen.
Die Herausgeber
München im Oktober 2003
VII
Inhaltsverzeichnis - Teil 1: Allgemeiner Teil
2.2.5 Adenokarzinome ......................... , 27
Epidemiologie und Pathogenese 2.2.6 Neuroendokrine Karzinome ................ 28
2.2.7 Karzinome mit gemischter Differenzierung ... 30
2.2.8 Weichgewebskarzinome
(epitheliale Sarkome) ...................... 30
1 Was ist Krebs? ......................••...• 3 2.2·9 Sarkome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 30
2.2.10 Mesotheliome............................. 30
W. Hiddemann, H. Huber, M. Feuring-Buske,
2.2.11 Karzinosarkome. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
L. H. Lindner, C. R. Bartram
2.2.12 Synovialsarkome .......................... 32
1.1 Krebs stellt eine zentrale medizinische 2.2.13 Maligne Melanome ........................ 32
und wissenschaftliche, aber auch 2.2.14 Tumoren des ZNS ......................... 32
sozialpolitische, finanzielle 2.2.15 Keimbahntumoren
und menschliche Herausforderung dar ........ 4 (gonadale Stromatumoren) ................. 32
1.2 Krebs ist eine"alte" Erkrankung ............... 6 2.2.16 Maligne hämatologische Erkrankungen ...... 32
1.3 Krebs ist eine genetische Erkrankung. . . . . . . . . . 6 2.2.17 Maligne Lymphome ....................... 33
1.4 Krebs ist eine umweltbedingte Erkrankung .... 7 2.2.18 Tumoren der Keimzellen ................... 34
1.S Wird die Krebsentstehung durch Ernährung 2.2.19 Tumoren mit embryonaler
und Lebensführung beeinflusst? .............. 8 (blastematöser) Differenzierung ............. 34
1.6 Krebs ist eine Infektionskrankheit ............. 8 2.3 Tumorvarianten bei der histologisch-
1.7 Krebs ist ein mehrstufiger Prozess ............. 8 histogenetischen Typisierung ................. 34
1.8 Die Forschung bei Krebs ist eine 2.4 Stadieneinteilung maligner Tumoren
interdisziplinäre Aufgabe und erfordert (Staging) ..................................... 34
klinische Studien ............................. 10 2-4-1 TNM-System .............................. 35
1.9 Krebs ist eine vermeidbare Erkrankung. . . . . . . . 12 2·4·2 UICC-Stadium ............................ 35
1.10 Krebs ist eine behandelbare Erkrankung. . . . . . . 12 2·4·3 Biologische Relevanz der Stadien einteilung ... 35
1.11 Krebs ist eine teure Erkrankung ............... 13 2.5 Tumorgraduierung (Grading) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.12 Krebs ist eine Lebenskrise .. .. .. .. .. .. . .. .. .. .. 14 2·5·1 Differenzierungsgrad ...................... 36
Literatur ..... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 2·5·2 Malignitäts-bzw. Anaplasiegrad ............. 36
2.6 Prognostische Faktoren....................... 37
2 Einteilung und Klassifikation Zusammenfassung ......................... 38
maligner Erkrankungen ................... 17 Literatur ............ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 39
H. K. Müller-Hermelink, T. Papadopoulos
3 Epidemiologie maligner Erkrankungen ..... 45
2.1 Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren 18
2.1.1 Morphologisch definierte Merkmale N. Becker
des malignen Wachstums ................... 19 3.1 Datenquellen und Methoden. . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.1.2 Tumorstroma und extrazelluläre Matrix ...... 19 3·1.1 Datenquellen ............................. 46
2·1.3 Tumorinfiltrierende Zellen ................. 20 3·1.2 Methoden ................................ 48
2·1.4 Spezifische ätiologische Faktoren ............ 20 3·1.3 Ätiologische Studien ....................... 49
2·1.5 Sporadische und erbliche 3.2 Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie .... 51
maligne Erkrankungen ..................... 20 3.2•1 Mortalität und Inzidenz in Deutschland ...... 51
2.1.6 Tumordefinierende zytogenetische 3.2•2 Internationale Vergleiche ................... 58
Veränderungen ............................ 20 3.3 Ätiologische Epidemiologie ................... 60
2.1.7 Molekularbiologische Ansätze ............... 23 ).3.1 Rauchen .................................. 60
2.1.8 Klinische bzw.laborchemische 3·).2 Ernährung ................................ 62
Tumormerkmale .......................... 24 3·3·3 übergewicht, körperliche Aktivität ........... 63
2·1.9 Den Therapieerfolg dokumentierende 3·3-4 Alkohol .................................. 63
Klassifikationssysteme ..................... 24 3·3·5 Infektiöse Agenzien ........................ 63
2.2 Spezielle histopathologische Klassifikation 3·3·6 Genetische Faktoren ....................... 64
maligner Tumoren ............................ 24 3·3·7 Berufliche Faktoren ........................ 64
2.2.1 Karzinome ............................... 25 3·3.8 Umwelt ................................... 66
2.2.2 Plattenepithelkarzinome ................... 25
2.2·3 Basaliome ................................ 27
2.2·4 Urothelkarzinome ......................... 27
VIII Inhaltsverzeichnis
3.4 Krebsprävention . . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . • . 68 5 Disposition
3.4.1 Primäre Prävention ........................ 68 für erbliche Krebserkrankungen ........... 147
3.4.2 Sekundäre Prävention ...................... 69 W. Friedl, P. Propping
Zusammenfassung ......................... 72
5.1 Genetische Disposition und die Zwei-Treffer
Literatur .................................. 73
Hypothese:Tumorsuppressorgene,
Protoonkogene und DNA-Reparaturgene . . . . •. 148
4 Genetische Grundlagen
5·1.1 Penetranz ................................ 150
der Kanzerogenese ....................... 75
5·1.2 Autosomal-dominanter Erbgang und
C. R. Bartram
Risikopersonen ........................... 150
4.1 Das Genom des Menschen .................... 76 5·1.3 Prädiktive Diagnostik -
4·1.1 Aufbau und Regulation ..................... 76 Möglichkeiten und Grenzen
4·1.2 Vom Genotyp zum individuellen der molekulargenetischen Diagnostik 152
Krankheitsbild ............................ 77 5·1.4 Psychosoziale Aspekte
4.2 Onkogene. • • . . • . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 der präsymptomatischen Diagnostik -
4.2.1 Methoden zur Identifikation von Onkogenen .. 79 humangenetische Beratung ................. 152
4.2.2 Physiologische Funktion 5.1.5 Vorsorge-und Nachsorgeuntersuchungen .... 152
und pathologische Aktivierung .............. 80 5·1.6 Molekulargenetische Untersuchungsmethoden
4·2·3 Strukturelle Onkogendefekte ................ 81 zur Identifizierung von Anlageträgern
4·2·4 Quantitative Pathomechanismen ............ 89 erblicher Tumorerkrankungen .............. 152
4.3 Tumorsuppressorgene ........................ 96 5.2 Erbliches Mamma-/Ovarialkarzinom .. . . . • . . • .. 153
4·3·1 Identifikation und Funktion ................ 96 5·2.1 Krankheitsbild und Definition
4·).2 P53 ...................................... 97 der Risikofamilien ......................... 153
4·).3 P16 und RB ............................... 101 5·2.2 Molekulargenetische Grundlagen ............ 153
4.4 Akkumulation genetischer Läsionen 5.2.3 Molekulargenetische Diagnostik ............ 155
in Tumorzellen . . . . . . . . . • . . . • . . . • . . • • . . . . . . . . .. 104 5·2·4 Vorsorgeuntersuchungen und Therapie ...... 155
Wie vieler Mutationen bedarf es 5.3 Erbliche Tumoren des Gastrointestinaltrakts ... 155
zur malignen Transformation? .............. 104 5·3·1 Stufenmodell der Tumorgenese
4·4·2 Zeitintervall .............................. 105 beim kolorektalen Karzinom;
4·4·3 Tiermodelle .............................. 105 Adenom-Karzinom-Sequenz ................ 157
4+4 Modell Kolonkarzinom ..................... 106 5·3·2 Hereditäres kolorektales Karzinom
4+5 Mutationsabfolge bei anderen Tumoren ...... 108 ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) ... 157
4·4·6 Chiptechnologie und Expressionsprofile ...... 108 5·3·3 Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ...... 160
4.5 Telomere ...•..•....•...•..................... 111 5·3·4 Peutz-Jeghers-Syndrom .................... 162
4·5·1 DNA-Replikation .......................... 111 5.4 Multiple endokrine Neoplasien . . • . . . • . . • . . . . .. 162
4.5.2 Telomerase ............................... 112 5·4·1 Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 .......... 162
4·5·3 Regulation der Telomerfunktionen .......... 113 5·4·2 Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 .......... 163
4·5·4 Aberrante Telomeraseaktivität in Tumoren 114 5.5 Li-Fraumeni-5yndrom . . • • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .• 164
4·5·5 Alternative Mechanismen 5.6 Retinoblastom • . . . . . . . . . . . . . • . . • . . . • . . . . . . • . .. 165
zur Aufrechterhaltung der Telomerlänge ...... 114 5.7 Neurofibromatose ............................ 165
4.6 Das mitochondriale Genom .••..•...•..•...... 114 5·7·1 Neurofibromatose Typ 1
4.7 Epigenetische Fehlprogrammierung .•.......•. 115 (von Recklinghausen) ...................... 166
4·7·1 DNA-Methylierung ........................ 115 5·7·2 Neurofibromatose Typ 2 .................... 166
4·].2 ModifIkationen von Histonen ............... 116 5.8 Erbliche Nierentumorerkrankungen ........... 166
4·7·3 Angeborene Störungen ..................... 117 5·8.1 Von-Hippel-Lindau-Erkrankung ............ 166
4·7·4 X-Chromosom-Inaktivierung ............... 117 5·8.2 Das hereditäre papilläre Nierenkarzinom ..... 167
4·7·5 Imprinting ................................ 117 5.9 Familiäres Melanom ........•...•...•..•..•... 167
4.7.6 Epigenetische Ursachen 5.10 MorbusCowden .............................. 167
der Tumorentstehung ...................... 118 5.11 Gorlin-Syndrom (NBCCS) ...................... 167
4·7·7 Imprinting-Defekte bei Krebserkrankungen .. 119 5.12 Autosomal-rezessiverbliche
4.8 DNA-Reparatur ............................... 121 Tumorsdispositions-syndrome ................ 168
4.8.1 Ursachen der DNA-Schädigung und 5·12.1 Xeroderma pigmentosum .................. 168
Schutzprinzipien .......................... 121 5·12.2 Chromosomeninstabilitätssyndrome ......... 168
Reparatur von Einzelstrangdefekten ......... 121 5.13 Ausblick. . . • . . . • . . . . • . . . • . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 168
Reparatur von Läsionen beider DNA-Stränge 125 Literatur .......... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 169
Netzwerke zur Erkennung und Reparatur Zusammenfassung ......................... 169
von DNA-Schäden ......................... 126
Zusammenfassung ......................... 129
Literatur .................................. 130
IX
Inhaltsverzeichnis
6 Ze"zyklus und Apoptose .................. 175 7·2.11 Erfassung der Exposition, Biomonitoring ..... 232
K.-M. Debatin 7·2.12 Substanzgemische ......................... 233
7.2.13 Testverfahren für chemische Kanzerogene .... 233
6.1 Zellzyklusregulation .......................... 176
7·2.14 Risikoabschätzung und Prävention .......... 234
6.1.1 Zellzyklus ................................ 176
Zusammenfassung ......................... 235
6.1.2 Zykline, zyklinabhängige Kinasen
Literatur ........................... . . . . . .. 236
und ihre Inhibitoren ....................... 177
6.2 Zellzyklusinhibitoren
8 Kanzerogenese durch Viren ................ 241
als Tumorsuppressorgene .......... . . . . . . . . . .. 177
R. Grassmann, T. IJtner, B. Fleckenstein
6.2.1 RB-und E2F-Familie ....................... 177
6.2.2 P53 und Zellzyklusregulation ................ 178 8.1 Prinzipien der viralen Onkogenese ............ 242
6.2·3 ATM-und DNA-Schädigung ................ 178 8.1.1 Bedeutung der Viren als Tumorerreger ....... 242
6.2-4 Zellzyklusregulation und Zelltod ............ 178 8.1.2 Virale Onkogenese ......................... 242
6.2·5 Zellzyklusgene und Tumoren ............... 178 8·1.3 Untersuchung der Zelltransformation
6.3 Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 179 durch Tumorviren ......................... 243
6·3·1 Caspasen ................................. 179 8.2 Papillomviren ................................. 243
6·3·2 Zelltodexekution durch Caspasen ............ 180 8.2.1 Aufbau und Systematik der Papillomviren .... 243
6·3·3 Todesrezeptor-/Liganden-induzierte Apoptose . 180 8.2.2 Zelltransformation durch die Onkoproteine
6·3·4 Inhibition der Caspasenfunktion ............ 181 der Papillomviren ......................... 244
6·3·5 Chemotherapie/Bestrahlung 8.2·3 Untersuchung der Papillomviruspathogenese
und Caspasenfunktion ..................... 181 im Tiermodell ............................. 245
6·3·6 Liganden-/Rezeptorsysteme ................. 182 8.2.4 Papillomvirusreplikation
6·3·7 Mitochondrialer Signalkomplex ............. 183 im differenzierenden Epithel ................ 245
6·3·8 BCL-2-Proteine ............................ 183 8.2.5 Pathogenese papillomvirusinduzierter
6·3·9 P53 und Apoptose ......................... 184 gutartiger Tumore ......................... 245
6.4 Apoptosegene und Tumortherapie ............ 185 8.2.6 Papillomvirusinduzierte
Zusammenfassung ......................... 186 maligne Erkrankungen ..................... 245
Literatur ........ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 186 8.2.7 Klinische Bedeutung des HPV-Nachweis
bei der Zervixkarzinomvorsorge ............ 246
7 Mehrstufenprozess der Kanzerogenese 8.3 Epstein-Barr-Virus ............................ 247
und chemische Kanzerogenese ............ 193 8·3·1 Transformation von B-Zellen durch EBV ..... 248
W. ParzeJalL, R. Schulte-Hermann 8.p Infektiöse Mononukleose ................... 248
8.3·3 B-Zell-Lymphome in immunsupprimierten
7.1 Mehrstufenprozess der Krebsentstehung ...... 194
Patienten ................................. 249
7·1.1 Tumorinitiation ........................... 197
8·3·4 Burkitt-Lymphom ......................... 249
7·1.2 Tumorpromotion, selektives Wachstum ...... 199
8.3·5 Anaplastisches Nasopharynxkarzinom ....... 249
7·1.3 Tumorprogression ......................... 202
8.3.6 Hodgkin-Lymphom ........................ 250
7.2 Bedeutung von chemischen Kanzerogenen. . .. 204
8.3.7 EBV in T-Zell-Lymphomen ................. 250
7·2.1 Gentoxische Kanzerogene
8.4 Kaposi-Sarkom und humanes
mit direkter Wirkung ...................... 206
Herpesvirus Typ 8 ............................. 250
7.2.2 Gentoxische Kanzerogene
Isolierung eines neuen Herpesvirus
mit indirekter Wirkung ..................... 207
aus dem Kaposi-Sarkom .................... 250
Metabolische Aktivierung
Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) ........ 250
und Inaktivierung von Kanzerogenen ........ 217
Wachstumsstimulierende und
Umwelteinflüsse auf die Metabolisierung
-transformierende HHV-8-Gene ............. 250
von Kanzerogen, Chemoprävention .......... 219
Die Rolle von HHV-8 bei der Entstehung
7·2·5 Erbliche Variationen in der Metabolisierung
des Kaposi-Sarkoms ....................... 251
von Kanzerogenen ......................... 220
8.5 Humane T-Zell-Leukämieviren ................ 251
7.2.6 DNA-und Chromosomenschäden
8.5.1 Humanes T-Zell-Leukämievirus,
durch gentoxische Chemikalien
ein Retrovirus ............................. 251
und endogene Ursachen .................... 220
8.5.2 T-Zell-Transformation durch HTLV-1 ........ 252
7·2·7 Chemisch induzierte Mutationen
8·5.3 Epidemiologie der HTLV-1-Infektion ......... 253
in spezifischen, mit der Kanzerogenese
8·5.4 Asymptomatische HTLV-1-Infektion ......... 253
assoziierten Genen ........................ 223
8·5·5 Adulte T-Zell-Leukämie/-Lymphom .......... 253
7·2.8 DNA-Reparaturmechanismen ............... 224
8.6 Hepatitis-B-Virus .............................. 254
7·2·9 Irreversible Wirkung von gen toxischen
8.6.1 Epidemiologie der HBV-Infektion ........... 254
Kanzerogenen ............................. 229
8.6.2 Aufbau und Genomorganisation
7·2.10 Nichtgentoxische Kanzerogene .............. 229
der Hepatitis-B-Viren ...................... 255