Table Of ContentDie Haut als Transportorgan fUr Arzneistoffe
Frankfurter Seminare
fur
Klinische Pharmakologie
N. Rietbrock
(Hrsg.)
unter Mitarbeit von
B. Keller-Stanislawski und B. G. Woodcock
Die Haut als Transportorgan
fur Arzneistoffe
Steinkopff Verlag Darmstadt
Anschrift des Herausgebers:
Prof. Dr. N. Rietbrock
Abteilung fur Klinische Pharmakologie
Klinikum der Johann-Wolfgang-Goethe Universitat
Theodor-Stem-Kai 7
6000 Frankfurt 70
CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Die Haut a1s Transportorgan ("tir Arzneistoffe IN. Rietbrock
(Hrsg.) unter Mitarb. von B. Keller-Stanislawski und B. G.
Woodcock. - Darmstadt: Steinkopff, 1990
(Frankfurter Seminare fUr Klinische Pharmakologie)
ISBN-13: 978-3-642-72453-4 e-ISBN-13: 978-3-642-72452-7
DOl: 10.1007/978-3-642-72452-7
NE: Rietbrock, Norbert [Hrsg.]
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Copyright © 1990 by Dr. Dietrich Steinkopff Verlag GmbH & Co.KG, Darmstadt
Verlagsredaktion: Dr. Maria Magdalene Nabbe -Herstellung: Heinz J. Schafer
Softcover reprint of the hardcorver 1s t edition 1990
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Vorwort
Der Stand der gegenwartigen Forschung auf dem Sektor transdermaler Darreichungs
formen konnte man mit seiner Neuartigkeit fUr den behandelnden Arzt und mit seiner
Attraktivitat fUr den pharmazeutischen Technologen als Modestromung bezeichnen
und damit Verganglichkeit und Kurzlebigkeit unterstellen (Imhof 1983). Inzwischen
haben aber bereits zwei Transdermalsysteme - GTN und Ostradiol-einen festen Platz
in der Prophylaxe und Therapie.
Scopolamin hat nur einen begrenzten Marktwert erlangt und Clonidin hat in den
USA keine groBe Zukunft zu erwarten wegen seiner Hautunvertraglichkeit. Auf der
anderen Seite. sind Nitroglycerinpfiaster etabliert und selbst die Diskussionen urn eine
mogliche Toleranz hat nur zu einem maBigen Riickgang der Verkaufszahlen gefUhrt.
Die Argumente und Kriterien fUr die Auswahl eines Arzneistoffes fUr die transder
male Anwendung sind kurze Halbwertszeit und hohe Potency, Faktoren, die durch
ungiinstige physiko-chemische Eigenschaften des Wirkstoffes limitiert werden konnen,
z. B. durch eine zu geringe Permeationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes. Ferner kann
die lokale Applikation des Wirkstoffes zu Hautirritationen fUhren.
April 1990 N. Rietbrock
v
Inhaltsverzeichnis
v
Vorwort .................................................
Die menschliche Haut als Transportorgan
Die biologische Funktiou des Stratum corneum. Pharmakokinetische Bedingungen flir
die topische Applikation
Stuttgen, G. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 1
Mercuric Chloride Permeation through Human Skin in vitro: Visualization of
intercellular Transport and cellular Uptake in the Stratum Corneum
Bodde, H. E., J. van der Brink, H. K. Koerten, F. H. N. Haan .............. 15
Irritationen und Sensibilisierung der Haut bei topischer Anwendung von Arzneimitteln
Gollhausen, R. Ring .......................................... 29
Zellkulturen von Keratinozyten und Fibroblasten zur Priifung der Tomitat und des
Metabolismus von Arzueistoffen
Bernd, A., H. Holzmann ....................................... 37
Therapeutische Anwendung transdermaler Systeme
Phonophorese von Salicylsiiure in der Pharmakotherapie rheumatischer Erkrankungen
Hippius, M., C. Uhlemann, U. Smolenski, R. Callies, A. Hoffmann ........... 47
Verhalten von Blutdruck und Herzfrequenz unter transkutaner Nikotinapplikation bei
Patienten mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit
Hailing, B., A. v. polnitz ....................................... 53
Anderung der Sauerstoi'fkonzentration am Hiimoglobin von Rauchern:
Stopped-F1ow-Untersuchung
Rietbrock, N., S. Kunkel, W. Worner, P. Eyer. ........................ 57
Orale OstrogeniGestagen-Substitution in der Peri- und Postmenopause; Erfahrungs
grundlagen fur die topische Hormonsubstitution
Schneider, H. P. G ........................................... 65
Ostrogensubstitution in der Postmenopause mit Ostradiol durch ein Transdermales
Tberapeutisches System
Rabe, T., O. Muck, B. Runnebaum ................................ 81
Hiimodynamische Wirksamkeit von Glyceroltrinitrat nach einmaliger und wiederholter
transdermaler Verabreichung
Wiegand A., E. Jiihnchen, K.-H. Bauer, R. Bonn ....................... 93
VII
Toleranzentwicklung nach Glyceroltrinitrat-TIS unter Langzeittherapie
Keller-Stanislawski, B., A. Masters, N. Rietbrock ...................... 101
Galenische Aspekte transdermaler Systeme
Kriterien zur QualitiitskontroUe von transdermalen Systemen
Blume, H., B. Wenzel. ....................................... 107
Galenische Entwicklung von transdermalen Systemen
Wolff, M ... ' .............................................. 117
A Multilayer Membrane System for Modelling Drug Penetration and Permeation into
and through Human Skin
Neubert, R., W. Wohlrab ..................................... 125
Pharmakokinetik von ArzneistofTen bei topischer Applikation
Prediction of the Transdermal Delivery of l3-blockers
Hadgraft, J., G. Cordes, M. Wolff ................................ 133
Sind I3-Adrenozeptor-Antagonisten fiir die transdermale Anwendung geeignet?
Palm, D., J. Schloos ......................................... 145
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Bupranolol bei topischer Applikation
Keller-Stanislawski, B., R. Bonn ................................. 155
Pharmakokinetik von Nikotin bei topischer Anwendung
Caspary, S., B. Keller-Stanislawski, T. Huber ....' .................... 163
Bioiiquivalenz von zwei EstradiolpDastem
Merz, P.-.G., B. Keller-Stanislawski .............................. 171
Bestimmung der Estradiolkonzentration im Serum: Die Problematzik unterschiedli
cher Konzentrationszeitverliiufe bei Verwendung verschiedener Kits
Worner, W ............................................... 177
Sachwortverzeichnis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
VIII
Die menschliche Haut als Transportorgan
Die biologische Funktion des Stratum corneum. Pharma
kokinetische Bedingungen ftir die topische Applikation
G. Sttittgen
Zusammenfassung
Die Struktur und Funktion der Hornschicht werden aus den Gegebenheiten der
Epidermistransformation abgeleitet. Die Wirkstoffresorption hiingt von dem Zustand
der Hornschicht, dem Vehikel und den Wirkstoffcharakteristika abo Die Untersuchun
gen der Pharmakokinetik einer Substanz in der Permeationskammer, die mit menschli
cher Haut beschickt ist, stellt ein repriisentatives Modell fur die Permeationsverhiilt
nisse dar. Hornschichtschiidigungen durch Tesafilmabrisse zeigen eine Permeationser
hohung um 1 bis 2 Zehnerpotenzen. Auf den EinfluB von Akzeleratoren der
Permeation wird eingegangen.
EinleituDg
Zu den elementaren physiologischen Aufgaben der Haut gehort zum einem der
Vorgang der Korperwiirmeregulation tiber den konduktiven und konvektiven Wiirme
transport zur Hautoberfliiche und zum anderen die Barrierefunktion gegentiber dem
Wasserverlust von innen nach auBen und der ungehinderten Stoffaufnahme von auBen
nach innen. Die Folge einer groBfliichigen Eliminierung dieser Hautbarriere, die
strukturell und funktionell mit der Hornschicht identifiziert werden kann, ist eine
hochgradige kurzfristig sich entwickelnde Exsikkation mit maximaler Erhohung des
Hiimatokritwertes. Ein klinisches Beispiel ist die Verbrennung. Der tatsiichliche
Wasserverlust liegt bei normaler menschlicher Haut bei 7 gIh bezogen auf 1,8 m2
Hautoberfliiche oder 0,4 mglcm2 und Stunde [7], also eine um mehrere Potenzen
geringere Wasserabgabe als bei freiliegender hornschichtfreier Epidermis, deren
Wassergehalt tiber die Permeabilitiit der Mikrozirkulation konstant gehalten wird.
Struktur uDd FunktiOD des Stratum corneum
Das Stratum corneum ist eine sich in stetiger Regeneration befindliche Hautschicht,
deren Bildung sowohl durch Umwandlung von Keratinozyten zu lipidarmen Hornla
mellen als auch von der Bildung von lipidreichen Interzellularsubstanzen, die diese
Hornlamellen umhtillen, charakterisiert wird. Das Stratum corneum stellt keine
homogene Membran dar, sondern ist eine sich innerhalb von 2 bis 3 Wochen
erneuernde Grenzschicht, deren Effektivitiit von der Regulation der Keratinozytenpro
liferation abhiingt. Das Statement von Albert Kligman, daB die Haut auf jede
Bertihrung - sei sie physikalisch oder chemisch - reagiert, gehOrt zu einer Einlejtung,
die mit einschlieBt, daB unter dem Angebot eines lokal gegebenen Pharmakons in
volliger Unabhiingigkeit von dem gewtinschten therapeutischen Effekt die Entwick
lungsdynamik der Hornschicht mit beeinfluBt werden kann. Ftir den Vorgang der
Stoffaufnahme scheint die Talgsekretion mit der Fettspreitung auf der Hornschicht
oberfliiche von geringerer Bedeutung zu sein als die Wasserdampfabgabe von der Haut
mit einer Hydratisierung der Hornschicht durch die sensible und insbesondere
insensible SchweiBsekretion. Hautanhangsgebilde, wie Talgdriisen bzw. Haarfollikel
und SchweiBdriisenausfUhrungsgiinge unterbrechen die Kontinuitiit der Hornschicht,
1
ohne daB sie in ihrer Gesamtheit als "LOcher" in der Hornschicht bezeichnet werden
durfen [3, 14]. Die Epithelauskleidung der sezernierenden holo- und ekrinen Driisen
zeigt allerdings ihr eigenes Permeationsverhalten. Die flir die Hornschicht charakteri
stische Barrierefunktion geht in den tieferen Abschnitten der Haarfollikel verloren,
also Regionen, die flir die Aufnahme lipopbiler Substanzen prtidestiniert sind, wahrend
bei den oberen SchweiBdriisenabschnitten die Aufnahme wasserloslicher Stoffe im
Vordergrund steht. Die Gesamtflache der Poren betragt 0,1 % der gesamten Horn
schichtflache und gibt die Moglichkeiten flir ein schnelles Eindringen entsprechend
charakterisierter Stoffe, die flir das Shunt-Phanomen verantwortlich sind und spater bei
sich einstellendem Steady state flir die Permeation in den Hintergrund treten. Die
Anhangsgebilde mit ihren Ausflihrnngsgangen in die Hornschicht sind wichtige
Terrainfaktoren, die daflir verantwortlich sind, daB sich topographische Eigenheiten
der Haut in einem recht unterschiedlichen Permeationsmuster darstellen, die auch im
Hinblick auf die topische Applikation von Medikamenten von besonderer praktischer
Bedeutung sind (s. Abb. 1).
Bulk-Diffusion Shunl-Diffusion
__~ ____~ ~~ ______________~ nP~1a_ ___~
Cj- --D-- .u.
~ ~ HornsChicht
-'Q")' .cQ0o) • [ P2 Reservoir
~ §
a..
aQ..) Epidermis
--D-Metabolisierung
P3
o
GefaBe ) Resorption
Subkutanes Felt Reservoir (lipophile Substanzen)
..Jo\.. .JLJL.U.Ap .IL.J\-.J\.-JL. D Dltfusionskoeffizient
6)
GetaBe Resorption P Verteilungskoeffizient
Abb. 1. Penneationsvorgang durch die Schichten und Anhangsgebilde der Haut nach Freigabe des
Wirkstoffes aus dem Vehikel. In AnIehnung an [1].
Das gegenwiirtige Konzept der Struktur und Funktion des Stratum corneum als ein
Zweikompartimentsystem beruht auf der Tatsache, daB iihnlich wie bei einer Ziegel
mauer die Hornzellen in einer verbindenden interzelluliiren Masse - dem "MorteI" -
eingefligt sind [5, 6]. Leitkorper der Interzellularsubstanz sind lamellar aufgebaute
Lipidschichten liposomenartigen Aufbaus, die sich aus den Lamellarkorpern der
Keratinozyten (s. Abb. 2) im Bereiche des Stratum granulosum ableiten lassen.
Demgegeniiber sind die Leitkorper der lipidarmen Hornlamellen Keratinmakromole-
2
