Design and Analytic Methods for Time-Varying Exposures in Perinatal Epidemiology By Anthony ...

109 Pages·2011·0.53 MB·English

by  Tony Nunes

Design and Analytic Methods for Time‐Varying Exposures in Perinatal Epidemiology 

By Anthony Philip Nunes 
MS, University of Massachusetts at Amherst, 2006 

A Dissertation Submitted in Partial Fulfillment of the 
Requirements for Degree of Doctor of Philosophy 
in the Division of Biology and Medicine 
at Brown University 

Providence, Rhode Island 
May 2011
© Copyright 2011 by Anthony Philip Nunes
This dissertation by Anthony Philip Nunes is accepted in its present form  
by the Division of Biology and Medicine as satisfying the  
dissertation requirement for the Degree of Doctor of Philosophy. 

Date________________                                      _________________________________ 
                                                                   Elizabeth W. Triche, PhD, Advisor 
Recommended to the Graduate Council 

Date________________                                      _________________________________ 
     E. Andres Houseman, ScD (Reader)  

Date________________                                      _________________________________ 
Maureen G. Phipps, MD, MPH (Reader) 

Date________________                                      _________________________________ 
Gregory A. Wellenius, ScD (Reader) 

Approved by the Graduate Council 

Date________________                                      _________________________________ 
 Peter Weber, Dean of the Graduate School 

III
Curriculum Vitae 

Anthony Nunes was born in Fall River, MA in September of 1980.  He attended the 
University of Massachusetts at Amherst where he received a Bachelors of Science 
degree in Environmental Science with a concentration in Toxicology and Chemistry.  
Anthony then received his Master of Science degree in Epidemiology from the School of 
Public Health and Health Sciences at the University of Massachusetts at Amherst.  
Anthony’s Master’s thesis assessed the association between stress and motor vehicle 
injuries among active duty US Army personnel.  Anthony then worked as a researcher 
for the US Army Research Institute for Environmental Medicine, assisting in data 
analysis within the substantive area of injury prevention epidemiology, and as an 
associate epidemiologist for Environ International, assisting with grant writing, data 
collection, data analysis, and drafting of manuscripts and expert reports.  

 He entered the Doctoral Program in Epidemiology in the Department of Community 
Health at Brown University in September of 2007 to pursue research within the 
substantive area of perinatal and reproductive epidemiology.  He received funding 
through a National Institute on Aging Training Grant and through a research 
assistantship in the Division of Research at Women & Infants Hospital in Providence, RI.  
In addition, Anthony worked as a statistical and methodological consultant for the 
Community Health Clerkship rotation in the Warren Alpert Medical School.  During his 
graduate training, Anthony was honored by receiving an invitation to attend the NICHD 
IV
Summer Institute in Reproductive and Perinatal  Epidemiology.  He has contributed to 
publications within the substantive areas of adolescent pregnancy, pharmaco‐
epidemiology, and injury/environmental epidemiology.  Anthony’s research has been 
presented at conferences for the International Society for Pharmacoepidemiology, the 
American College of Obstetricians and Gynecologists, and the Society for Epidemiologic 
Research. 

V
Acknowledgments 

Throughout my graduate training at Brown, I have been blessed to have mentors who 
have been as caring and kind as they have been knowledgeable.  I would like to thank 
Dr. Beth Triche, my advisor and mentor, for her commitment, guidance, and support 
throughout this investigation.  To Dr. Maureen Phipps, Dr. E. Andres Houseman, and Dr. 
Gregory Wellenius, I would like to express my appreciation for each of their unique 
perspectives and insights they provided to help shape the methods and clinical 
relevance of my research.   I am grateful to my academic advisors and research mentors 
Dr. Stephen Buka, Dr. Melissa Clark, Dr. Kate Lapane, Dr. Martin Weinstock,  Dr. Joseph 
Hogan, and Dr. Vincent Mor; each of whom have helped to develop the questions and 
analytic approaches addressed in this dissertation.  I would like to acknowledge Dr. 
Enrique Schisterman, who served as an external reader; and Dr. Michael Bracken, Dr. 
Theodore Holford, Dr. Kathleen Belanger, and Dr. Brian Leaderer from the Yale Center 
for Perinatal, Pediatric, and Environmental Epidemiology for granting access to the data 
utilized in this research.  Lastly, none of this would have been possible without the 
support of my family, friends, and colleagues.  I would like to specifically thank my 
parents, Anthony and Gail Nunes; my wife, Heather Nunes; and my children, Anthony 
and Daniel Nunes; for the support and encouragement they have provided and the 
sacrifices they have made to allow me to pursue higher education. 
VI
Table of Contents 

Signature Page ................................................................................................................... III 
Curriculum Vitae ................................................................................................................ IV  
Acknowledgments ............................................................................................................. VI  
List or Tables .................................................................................................................... VIII  
List of Figures ..................................................................................................................... IX  
Introduction ........................................................................................................................ 1  
  Overview ................................................................................................................. 1 
  Analytic Solution ................................................................................................................. 3  
  Design Solution ................................................................................................................... 4  
  Specific Aims ........................................................................................................... 5 
Chapter 1: TIME‐DEPENDENT BIAS OF AVERAGE AND JOINTLY MODELED EXPOSURES: 
EXAMPLES IN PERINATAL EPIDEMIOLOGY  .................................................................................... 6 
  Abstract ................................................................................................................... 7 
  Introduction ........................................................................................................................ 8  
  Simulation Methods .......................................................................................................... 14  
  Simulation Results ............................................................................................................. 17  
  Bias Correction Methods .................................................................................................. 18  
  Bias Correction Illustration ............................................................................................... 19  
  Discussion.............................................................................................................. 22 
Chapter 2: EVALUATING MISSING DATA DESIGNS IN THE PRESENCE OF NON‐DESIGNED 
MISSING DATA:  APPLICATIONS IN PERINATAL EPIDEMIOLOGY  ................................... 34 
  Abstract ................................................................................................................. 35 
  Introduction ...................................................................................................................... 37  
  Methods ............................................................................................................................ 40 
  Results ............................................................................................................................... 48  
  Discussion.............................................................................................................. 50 
Chapter 3: TIME DEPENDENT ASSOCIATIONS BETWEEN MATERNAL CAFFEINE 
CONSUMPTION AND FETAL GROWTH  ............................................................................ 63 
  Abstract ................................................................................................................. 64 
  Introduction ...................................................................................................................... 65  
  Methods ............................................................................................................................ 67 
  Results ............................................................................................................................... 74  
  Discussion.............................................................................................................. 77 
General Discussion ........................................................................................................... 89 
References ........................................................................................................................ 95 
VII
List of Tables 
Table 1.1, Average Effect Estimates for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using 
Time‐Invariant and Time‐Varying Methods  ..................................................................... 28 
Table 1.2, Average Effect Estimates for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using 
Time‐Invariant and Time‐Varying Methods .................................................. 29  
Table 1.3, Simulation of Average Exposure and Preterm Birth:  Average Effect Estimates 
for 1000 Simulations of 10,000 Pregnancies Using Time‐Invariant and Time‐
Varying Methods ........................................................................................... 30 
Table 1.4, Association Between Prenatal Care Initiation and Preterm Birth and Low Birth 
Weight, 2006 US Natality Data ...................................................................... 31 
Table 2.1, Sample Size and Cost Parameters Used for Data Simulations ......................... 56 
Table 2.2, Characteristics of Study Participants Within Protocols of the Nutrition in 
Pregnancy Study Prior to and After Weighting ............................................. 57 
Table 2.3, Bias and Relative Efficiency of Missing Data Designs (MDD) in the Presence of 
Non‐Designed Missing Data Relative to Complete Ascertainment Designs 
(CAD), 1000 Data Simulations ....................................................................... 58 
Table 2.4, Cost‐Fixed Sample Size and Compliance Within Study Protocols Among 
Participants in the Nutrition in Pregnancy Study .......................................... 59 
Table 2.5, Association Between Measures of Smoking and Small for Gestational Age by 
Week of Pregnancy and Study Design Among Participants in the Nutrition in 
Pregnancy Study ............................................................................................ 60 
Table 3.1, Distribution of Baseline Characteristics by Levels of First Trimester Caffeine 
Consumption,  Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 .......... 83 
Table 3.2, Association Between Caffeine Consumption and Intrauterine Growth 
Retardation Among Full Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy 
Study, 1996‐2001 .......................................................................................... 85 
Table 3.3, Associations Between Joint Effects of Self Reported Caffeine Intake and 
Potential Effect Modifiers and Intrauterine Growth Retardation Among Full 
Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 ...... 86 
Table 3.4, Association Between Caffeine Consumption and Birth Weight Among Full 
Term Live Births, Health and Nutrition in Pregnancy Study, 1996‐2001 ...... 87 

VIII
List of Figures 

Figure 1.1, Calculation of the Incidence Rate Ratio from a 2X2 Table  ............................ 32 
Figure 1.2, Calculation of the Incidence Rate Ratio of Jointly Modeled Exposures ......... 32  
Figure 1.3, Dose‐Response Patterns for (a) Constant Probability of Exposure Initiation, 
(b) Declining Probability of Exposure Initiation, and (c) Increasing Probability 
of Exposure Initiation .................................................................................... 33 
Figure 2.1, Candidate Missing Data Designs ..................................................................... 61 
Figure 2.2, Distribution of the Predicted Probability of Being Assigned to the Intensive 
Protocol Prior to Weighting (a) and After Weighting (b)  ............................. 62 
Figure 3.1, Directed Acyclic Graph for Confounders of the Association Between Caffeine 
and Fetal Growth ........................................................................................... 88 

IX
INTRODUCTION 
In epidemiological investigations of time varying exposures, repeat assessments of 
exposures are necessary to accurately characterize exposed person‐time and to quantify 
time‐dependent effects.  Though time‐dependent effects are not unique to perinatal 
epidemiology, the sensitivity of exposure effects are magnified more so than any other 
time during human development due to the physiologic changes experienced by the 
mother and fetus.  The profound changes in maternal metabolic, hematologic, 
cardiovascular, and respiratory physiology are rivaled only by that experience in the 
embryonic and fetal periods of development.[1]  As a consequence of the maternal and 
fetal physiological changes, associations between perinatal exposures and adverse 
pregnancy outcomes are timing sensitive.[2, 3]  That is, the same exposure may result in 
different outcomes depending on the gestational age at which the exposure occurred.  
This has been well documented for fetal/neonatal outcomes such as spontaneous 
abortion, birth defects, low birth weight, growth restriction, and fetal programming [2, 
3].   In mothers, outcomes such as preeclampsia, eclampsia, maternal hemorrhage, and 
maternal mortality are sensitive to exposure timing[4].  Without assessment and 
evaluation of timing specific exposures, epidemiological investigations can not 
sufficiently describe the exposure/disease association nor will is validly estimate the 
underlying causal effect.     

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