Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen: Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervöser Wirkung

256 Pages·2000·10.501 MB·German

by  PD Dr. Rainer Hellweg (auth.)

MONOGRAPHIEN ADS DEM GESAMTGEBIETE DER PSYCHIATRIE
MONOGRAPHIEN AUS DEM GESAMTGEBIETE DER PSYCHIATRIE
Herausgegeben von
H. Hippius, Munchen . H. SaB, Aachen . H. Sauer, Jena
Band 84 psychische Storungen bei Krankenhauspatienten
Eine epidemiologische Untersuchung zu Diagnostik, PravaIenz und
Behandlungsbedarf psychiatrischer Morbiditlit
bei intemistischen und chirurgischen Patienten
Von V. Arolt (ISBN 3-540-63142-9)
Band 85 Subsyndrome der chronischen Schizophrenie
Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren
zur Heterogenitlit schizophrener Psychosen
Von J. SchrOder (ISBN 3-540-63830-X)
Band 86 Kosten und Kostenwirksamkeit der gemeindepsychiatrischen Versorgung
von Patienten mit Schizophrenie
Von H. J. SaIize und W. Rossler (ISBN 3-540-64540-3)
Band 87 Psychosen des schizophrenen Spektrums bei Zwillingen
Ein Beitrag zur Frage von Umwelt und Anlage
in der Atiologie "endogener" Psychosen
Von E. Franzek und H. Beckmann (ISBN 3-540-64786-4)
Band 88 Arbeitsrehabilitation in der Psychiatrie
Prospektive Untersuchungen zu Indikationen. Verlaufen und zur Effizienz
arbeitsrehabilitativer MaBnahmen
Von T. Reker (ISBN 3-7985-1141-1)
Band 89 Borna Disease Virus
Mogliche Ursache neurologischer und psychiatrischer Storungen des Menschen
Von K. Bechter (ISBN 3-7985-1140-3)
Band 90 Psychiatrische Komorbiditiit bei Alkoholismus und Verlauf der Ahhiingigkeit
Von M. Driessen (ISBN 3-7985-1169-1)
Band 91 Psychopatbologische und SPECT-Befunde bei der produktiven Schizophrenie
Von R.D. Erkwoh (ISBN 3-7985-1I87-X)
Band 92 Soziokulturelle Faktoren und die Psychopatbologie der Depression
Empirische Untersuchungen zum pathoplastischen EinfluB
soziokultureller Lebensformen bei der Melancholie
Von D. Ebert (ISBN 3-7985-1185-3)
Band 93 Selbstbild und Objektbeziehungen bei Depressionen
Untersuchungen mit der Repertory Grid-Technik und dem GieBen-Test
an 139 Patientinnen mit depressiven Erkrankungen
Von H. Boker (ISBN 3-7985-1202-7)
Band 94 Elektrokrampftherapie
Untersuchungen zum Monitoring. zur Effektivitlit und zum pathischen Aspekt
Von H. W. Folkerts (ISBN 3-7985-1204-3)
Band 95 Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen
Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentraInervoser Wrrkung
Von R. Hellweg (ISBN 3-7985-1205-1)
Rainer Hellweg
Der Nerve Growth Factor bei
neuropsychiatrischen Erkrankungen
Ein pleiotroper Modulator
mit peripherer und zentralnervoser Wirkung
PD DR. RAINER HELLWEG
Freie UniversiHit Berlin
Psychiatrische Klinik und Poliklinik
Eschenallee 3
14050 Berlin
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Hellweg, Rainer: Der nerve growth factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen: ein pleiotroper Modulator
mit peripherer und zentralnervoser Wirkung / Rainer Hellweg. - Darmstadt: Steinkopff, 2000
(Monographien aus dem Gesamtgebiete der Psychiatrie; Bd. 95)
ISBN-13: 978-3-642-96007-9 e-ISBN-13: 978-3-642-96006-2
001: 10.1007/978-3-642-96006-2
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Inhaltsverzeichnis
Seite
1 Einleitung: nerve growth factor (NGF) -Beispiel eines fUr neuropsyehiatrlsche
Erkrankungen bedeutsamen Neuro-und Immunomodulators? 8
2 NGF: Klassischer Vertreter der Genfamilie der Neurotrophine 11
2.1 Anfange 11
2.2 Genfamilie der Neurotrophine 12
2.3 Physiologische Chemie von NGF und seinen Rezeptoren 12
2.4 Biologische Wirkung von NGF insbesondere wiihrend der neuronalen Entwicklung 17
3 Die Entwieklung von spezifisehen und sensitiven Naehweisverfahren von
endogenem NGF 23
3.1 Bioassays und Radioimmunoassays 23
3.2 Enzymimmunoassays (ELISA) 24
3.2.1 Statistische Analyse der mit dem optimierten NGF-ELISA erhobenen Daten 26
3.2.2 Kreuzreaktivitat von Human-NGF versus Maus-NGF 27
4 Physiologisehe und patbophysiologisehe RoUe von NGF und NGF-Rezeptoren
im peripheren Nervensystem (PNS) 29
4.1 Physiologische Rolle von NGF im adulten PNS 29
4.2 Pathophysiologische Rolle von NGF bei Erkrankungen des PNS 30
4.2.1 NGF bei der Regeneration peripherer Nerven 31
4.2.2 NGF bei der diabetischen Neuropathie 34
S NGF und NGF-Rezeptoren im zentralen Nervensystem -Klassisehe RoUe des
"target-tierived neurotrophic factor" NGF fUr ehoHnerge Neurone des basBlen
Vorderhirns 40
5.1 Organisation und Rolle des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 40
5.1.1 Autbau und priisynaptische Regulation des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn
41
5.1.2 Physiologische Funktion des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn 44
2
5.1.3 ErMhte Vulnerabilitat des cholinergen Systems im basalen Vorderhirn wiihrend
des Alterns -"cholinerge Hypothese" kognitiver SWrungen 47
5.2 Rolle von NGF und NGF-Rezeptoren (NGFR) im postnatalen und adulten
zentralen Nervensystem CZNS) 50
5.2.1 Expression von NGF und NGFR im ZNS 50
5.2.1.1 NGF-und NGFR-Expression im cholinergen System des basalen Vorderhirns
und Striatum 51
5.2.1.2 NGF-und NGFR-Expression im Thalamus, Hirnstamm und Cerebellum 53
5.2.2 Biologische Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns 54
5.2.2.1 Rolle von NGF wiihrend der postnatalen Entwicklung des ZNS 54
5.2.2.2 Wirkung von NGF im cholinergen System des basalen Vorderhirns
der adulten Ratte 58
6 Altersabhiingige und liisionsbedingte Anderungen der Expression von NGF
und dessen Rezeptoren im ZNS der Ratte 61
6.1 Altersabhilngige Regulation von NGF und dessen Rezeptoren im ZNS -mogliche
Bedeutung fUr cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns 61
6.1.1 ErMhter cerebraler NGF -Gehalt -Ausdruck einer verminderten Verfiigbarkeit
von NGF im alternden ZNS durch Storung des NGF-Transportes? 64
6.1.2 ErMhter NGF-Gehalt im altemden ZNS -Ausdruck kompensatorischer
Mechanismen? 67
6.1.3 Korrelation von ChAT -Aktivitat und NGF-Gehalt im altemden ZNS? 68
6.1.4 Korrelation der Verhaltensparameter mit den NGF-und ChAT-Daten im altemden
ZNS? 69
6.1.5 Zusammenfassung aus den Untersuchungen zum NGF-Gehalt im seneszenten ZNS
derRatte 71
6.2 Anderungen der Expression von NGF und seinen Rezeptoren nach verschiedenen
zentra1nervosen Lasionen -Ausdruck eines intrinsischen Kompensationsversuches? 72
6.2.1 NGF-Verii.nderungen im cholinergen System des basalen Vorderhims nach SWrung
des cerebralen Glukose-und Energiestoffwechsels 75
6.2.2 Stereotaktische Liision des Nucleus basalis magnocellularis mit Quisqualat bei
jungen und alten Ratten: Altersabhilngig unterschiedliche NGF-Regulation nach
akuter Schlidigung? 76
3
6.2.3 Kompensatorisch gesteigerte NGF-Expression nach akuter, aber inkompletter
Liision des cholinergen septo-hippocampalen Systems 80
6.2.4 Alkoholintoxikation als chronisches Liisionsmodell zentraler cholinerger Neuronen:
ErhOhte endogene NGF-Konzentrationen als vergeblicher Kompensations-
mechanismus eines neurodegenerativen Prozesses 85
7 Demenz yom Alzheimer-Typ (DAT) und das NGF-sensitive cholinerge System
des basalen Vorderhirns 91
7.1 Gegenwiirtiger Kenntnisstand zur Rolle von NGF bei der DAT 93
7.2 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Ausdruck einer versuchten Kompensation mit moglicherweise gegenteiligem
Effekt durch Potenzierung der Amyloidtoxizitat 95
7.2.1 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Ausdruck einer versuchten Kompensation? 98
7.2.2 ErhOhte NGF-Konzentrationen im cerebralen Cortex von Patienten mit DAT:
Potenzierung der Amyloidtoxizitat? 101
8 Entwicklung einer vereinheitlichenden Hypothese zum zeitlichen Verlauf
der NGF-Regulation im Rahmen der Degeneration zentraler und peripherer
Neurone 104
9 Regulationsmechanismen der NGF-Synthese im Rahmen der neuronalen
Plastizitat und der Psychoneuroimmunologie 109
9.1 Mechanismen der NGF-Synthese in peripheren und zentralnervosen Zellen 109
9.2 Auswirkungen von Glukokortikoiden und StreB auf den Hippocampus
und dessen NGF-Expression 112
10 NGF und die hypothalamisch-hypophysar-adrenokortikale Achse 115
10.1 Hypothalamus 115
10.2 Lokalisierung von NGF und NGFR im Hypothalamus und in der Hypophyse 117
11 Exkurs: Veranderungen der Cortisolregulation im Alter,
bei Aizheimer-Demenz und bei affektiven Erkrankungen 120
12 NGF im Blut? -Yom Neurotrophin zum Zytokin 123
12.1 Enzymimmunoassays (ELISA) fiir NGF im Serum 124
12.1.1 Optimierung hinsichtlich Sensitivitat 124
4
12.1.2 Reliabilitlit des optimierten NGF-ELISA 128
12.2 Humoraler NGF im Rahmen von StreBmodellen bei Miiusen 129
12.3 Humorale Rolle von NGF beim Menschen 131
12.3.1 Humoraler NGF bei psychiatrischen Patienten und StreB 131
12.3.2 Humoraler NGF bei allergischen und Autoimmunerkrankungen 132
12.4 NGF, Zellen des Immunsystems und Zytokine 134
12.4.1 Mastzellen 136
12.4.2 Induktion der NGF-Synthese durch Zytokine in nicht-neuronalen Zellen 139
12.5 Pharmakokinetik von humoral em NGF 140
12.6 Neurotrophine und die Blut-Him-Schranke 140
12.7 Potentielle Quellen und Zielzellen von humoral em NGF 141
12.8 Andere Neurotrophine im Serum? 142
13 Untersuchungen zur Varianz von humanen NGF-Serumkonzentrationen-
neuropsychiatrische Implikationen 143
13.1 Probanden 144
13.1.1 Probanden der Berliner Altersstudie 144
13.1.2 Patienten aus der Gediichtnissprechstunde der gerontopsychiatrischen Abteilung
der Freien Universitlit Berlin 145
13.1.3 Patienten mit Major Depression und gesunde Kontrollpersonen des
Max-Planck-Institutes fUr Psychiatrie in Miinchen 146
13.1.4 Probanden und Aufbau des Versuchs zu akutem psychischen StreB 146
13.2 EinfluB von Geschlecht, Alter und zirkadianer Rhythmik 147
13.3 Hoheres Alter und Demenz; Korrelation mit kognitiven und
immunologischen Parametem lSI
13.3.1 Korrelation mit kognitiven Parametem? ISS
13.3.2 Korrelation mit immunologischen Parametem? 156
13.4 Major Depression 157
5
13.5 Akuter psychischer StreB wiihrend eines Vortrages 160
13.6 Zusammenfassung unserer Untersuchungen zur humoralen Rolle von NGF 162
14 Auto-, para-und endokrine Pluripotenz von NGF -Synoptischer Ausblick
und weiterfiihrende Hypothesen zur RoUe von NGF bei
neuropsychiatrischen Erkrankungen 165
15 Therapeutische Implikationen fUr das Neurotrophin NGF 175
15.1 Potentieller Nutzen einer NGF-Behandlung 175
15.2 Potentielle Risiken einer NGF-Behandlung 180
15.3 Synopsis zum therapeutischen Einsatz von NGF und hypothetischer Ausblick 181
16 Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse 187
17 Literatur 192
18 Danksagung 252
6
Abkiirzungen
ACh Acetylcholin
ACTH Corticotropin
AF64A Athylcholin-Aziridinium
AMPA a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsaure
APP Amyloid precursor protein
AVP Arginin-Vasopressin
f3-A4 I3-Amyloid-Peptid
BASE Berliner Altersstudie
BBB Blood-Brain-Barrier; Blut-Hirn-Schranke
BDNF Brain-derived neurotrophic factor
bFGF basic Fibroblast growth factor
BSA bovines Serumalbumin
CES-D Center for Epidemilogic Studies-Depression Scale
ChAT Cholinacetyltransferase
CNTF Ciliary neurotrophic factor
CRH Corticotropine-releasing hormone
Da Dalton, atomare Masseneinheit
DAT Demenz vom Alzheirner-Typ
DNA Deoxyribonucleic acid
ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay, Enzymimmunoassay
GABA y-Aminobuttersiiure
GHRH Growth hormone-releasing hormone
HAM-D Hamilton Depression Scale
HPAA hypothalamisch-hypophysiir-adrenocorticale Achse
icv intracerebroventrikuliir
Ig Immunoglobulin
IL Interleukin
KD Affinitiitskonstante, entspricht KD,ssoZlllbon : KAssoziation
M Konzentrationseinheit, molare Losung
MMSE Mini Mental State Examination
mRNA messenger Ribonucleic acid
NBM Nucleus basalis magnocellularis
NF-KB Transkriptionsfaktor nuclear factor kappa B
NGF Nerve growth factor
NGFR Nerve growthfactor receptor
NT Neurotrophin
p75 niedrig-affmer Neurotrophin-Rezeptor-p75
PM! Post-mortem-Intervall
PNS peripheres Nervensystem
RA Rheumatoide Arthritis
RIA Radioimmunoassay
S Sedimentationskoefftzient (Svedberg), Man zur Bestimmung des Molekulargewichtes
SHT Schiidel-Hirn-Trauma
SLE systemischer Lupus erythematosus
SMMCO Short Mini Mental Cut-Off(Kurzform der MMSE)
STZ Streptozotocin
TGF Transforming growth factor
TNF Tumomekrosefaktor
trk Tyrosinkinase-gekoppelter Rezeptor
U Einheit der Enzymaktivitiit (~ol Produktlmin)
ZNS zentrales Nervensystem