Couplage croisé induit par SmI2 de nitrones avec des acrylates silylés

266 Pages·2017·2.18 MB·French

by  Pierre Gilles

Couplage croisé induit par SmI2 de nitrones avec des
acrylates silylés: synthèse de Pyrrolizidines
polyhydroxylées
Pierre Gilles
To cite this version:
Pierre Gilles. Couplage croisé induit par SmI2 de nitrones avec des acrylates silylés: synthèse de
Pyrrolizidines polyhydroxylées. Sciences agricoles. Université de Grenoble, 2011. Français. ￿NNT:
2011GRENV055￿. ￿tel-00647130￿
HAL Id: tel-00647130
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THÈSE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ DE GRENOBLE
Spécialité : Chimie Organique
Arrêté ministériel : 7 août 2006

Présentée par
Pierre GILLES

Thèse dirigée par le Dr. Sandrine PY

préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire
dans l'École Doctorale Chimie et Sciences du Vivant

Couplage croisé induit par SmI
2
de nitrones avec des acrylates silylés
Synthèse de pyrrolizidines
polyhydroxylées

Thèse soutenue publiquement le 4 novembre 2011,
devant le jury composé de :
Dr. Géraldine Masson Rapporteur
Chargée de recherche, Institut de Chimie des Substances Naturelles,
Gif sur Yvette
Prof. Yannick Landais Rapporteur
Professeur, Institut des Sciences Moléculaires, Bordeaux
Prof. David Aitken Président
Professeur, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux, Orsay
Dr. Sandrine Py Examinateur
Chargée de recherche, Département de Chimie Moléculaire, Grenbole

« Toute science crée une nouvelle ignorance »
Henri Michaux

Remerciements

Ce travail a été réalisé au Département de Chimie Moléculaire de Grenoble dans
l’équipe Synthèse Et Réactivité en Chimie Organique dirigée au début par le Dr Andrew E.
Greene puis par le Dr Jacques Einhorn.
Je remercie tout d’abord le Dr Géraldine Masson, le Prof Yannick Landais et le Prof
David Aitken pour avoir accepté de juger ce travail et pour avoir fait le déplacement pour
m’interroger.
Je remercie le Dr Sandrine Py pour m’avoir proposé ce sujet, pour sa confiance, pour
la formation et pour m’avoir laissé la liberté de mener à bien ce sujet.
Merci à toutes les personnes des services techniques du laboratoire comme Béatrice,
Sylvette, Solange, Benoit, Christian, Rodolphe, Laure, Bernard, Jean-Pierre, Zora et Kiara,
Nathalie, pour leurs services rendus, pour les discussions et les plaisanteries échangées.
Je remercie ensuite les permanents du laboratoire : Nadia, Fred, Véronique, Pierre-
Yves, Bernard, Florian, Sébastien, Jean-François, Philippe, Jacques, Andrew, Jérôme, pour
les discussions, les conseils, les blagues, les questions en séminaires et pour l’acceuil.
Tout particulièrement, un énorme merci à Pascale avec qui j’ai travaillé pendant ces
trois années. Echange de recettes, consultation météo, conseils sportifs, appréciation de la
température à bicyclette, tea time, discussions plus profondes et j’en passe ! Merci pour ton
soutien et ta bonne humeur constante, j’ai vraiment apprécié de travailler avec toi !
Merci aux étudiants de la Py academy de ces trois ans ! Mention particulière à Emilie-
Racine qui m’a appris la vie dans le labo 107 ! Tu m’as coaché pendant un an, tu m’as appris
à survivre et tu es venu me voir quand j’ai fini de grandir ! Merci aussi pour les sessions ski,
bringue et courses à ED ! Merci à Jaimito N’Toc la machine ! Beaucoup de choses à te dire,
merci pour les blagues, les bons moments, les conseils, les encouragements, les discussions
infinies hors du temps et de la réalité, les sorties vtt-ski-pub, les riches repas et bien d’autres !
Merci également à Olga, Omar et Junie.
Je remercie les docteurs qui ont fini avant moi mais dont la rencontre était très
enrichissante comme Marie-Laure, Anushree, Julie-Routier, Jérôme-Jacq qui m’a appris la vie
aussi, la descente de pistes noires et de pintes ! Merci à Tatiana, Bibi et Christophe.
Merci aux petits ! Delphine, Emilien, Jérôme, Rémi P., Simon, Julien B., Marta,
Charlie, Pauline. Je vous souhaite bon courage pour la suite.
Mention spéciale à la crème de la crème qui m’a accompagné jusqu’à la fin ! Un grand
merci à Juju le bel homme pour cette expérience inoubliable à la SECO, pour ta bonne
humeur dans toutes les situations, pour les inombrables discussions Tamao-Fleming-
Pyrrolizidines ou Pyrrolizidines-Tamao-Fleming (l’ordre subtil est important), pour tes
blagues pouvant être bonnes ou douteuses et pour tout le reste ! Un autre grand merci à Fred
l’autre bel homme! Merci pour cuir moustache, pour les expériences enrichissantes autour
d’une ou plusieurs boissons et pour les discussions essentielles à l’équilibre mental ! Merci
pour tout, c’était fort sympa de travailler avec vous. Je vous dis bon courage pour la suite,
vous brillerez haut la main !
Merci à Hugues et Doris aussi qui sont arrivés sur Grenoble à point nommé. Merci
pour les soirées et les sorties vtt ! On se reverra très rapidement ! Merci également à Aurélie
bientôt Vion, mon amie de toujours, pour ton soutien et pour tout le reste, même si la
géographie rend les rencontres plus espacées !
Ensuite, merci beaucoup à ma belle famille de Reims et de La Hisse pour leur acceuil
lors des séjours, leur gentillesse, pour le déplacement le jour J et pour tout le reste !
Un fantastique merci à ma Marie. Pour ton soutien sans faille dans les moments
extrêmes, pour ta présence, ta critique culinaire sans faille également, les séjours
champagnards et brétons, les bons moments, les mauvais aussi qui nous rendent encore plus
forts (le dernier déménagement par exemple, on en rira, je ne sais pas quand mais un jour !) et
puis bientôt on sera anglais et ça sera très très bien !!
Enfin un grand merci à toute ma famille pour le soutien, et pour les visites des cousins
cousines à Grenoble. Merci aussi à Marion, ma belle sœur. Et pour finir, un incommensurable
merci à Tibo et à mes parents ! Vous avez cru en moi du début à la fin, vous m’avez soutenu,
remonté le moral quand c’était (très) difficile. Si j’y suis arrivé c’est en grande partie grâce à
vous et à Marie. Les mots ne suffisent pas, mais merci à vous quatre.
Table des matières
Liste des abréviations et des symboles ....................................................................................... 1
Introduction ................................................................................................................................ 5
Chapitre 1 - Présentation des objectifs ....................................................................................... 9
1. Les pyrrolizidines polyhydroxylées .............................................................................. 11
1.1. Produits naturels ..................................................................................................... 11
1.2. Mode d’action ........................................................................................................ 14
1.3. Approche synthétique de notre équipe ................................................................... 16
1.3.1. Synthèse de la (+)-hyacinthacine A .............................................................. 16
2
1.3.2. Synthèse d’une pyrrolizidine non naturelle .................................................... 17
1.3.3. Synthèses de la 7a-epi-hyacinthacine A et de la 3,7a-di-epi-hyacinthacine A
1 1
........................................................................................................................ 18
2. Rappels sur la chimie des nitrones ................................................................................ 19
2.1. Préparation ............................................................................................................. 19
2.2. Réactivité vis-à-vis de nucléophiles et de dipolarophiles ...................................... 21
2.3. Umpolung de nitrones ............................................................................................ 22
2.3.1. Couplages réducteurs de nitrones avec des esters ,ab -insaturés .................... 23
2.3.2. Mécanisme ...................................................................................................... 26
2.3.3. Application à la synthèse de γ-lactames et pyrrolizidinones .......................... 27
3. Objectifs de ce travail .................................................................................................... 27
3.1. Résumé des résultats antérieurs, contexte .............................................................. 27
3.1.1. Couplage de nitrones avec le crotonate de méthyle et le méthacrylate de
méthyle ........................................................................................................................ 27
3.1.2. Couplage de nitrones avec des acrylates comportant des substituants
oxygénés. ....................................................................................................................... 29
3.2. Nouvelle approche ................................................................................................. 31
3.3. Hypothèses de travail ............................................................................................. 32
Chapitre 2 - Contexte bibliographique ..................................................................................... 35
1. Réactivité des acrylates et acrylamides silylés .............................................................. 35
1.1. Réactions de cycloaddition .................................................................................... 35
1.1.1. Avec un azoture .............................................................................................. 35
1.1.2. Avec un oxyde de nitrile ................................................................................. 35
1.1.3. Avec le diazométhane ..................................................................................... 36
1.1.4. Cycloaddition de Diels-Alder ......................................................................... 36
1.1.5. Cycloaddition tandem [4+2]/[3+2] d’un nitrodiène ....................................... 37
1.1.6. Cycloaddition avec une nitrone ...................................................................... 38
1.2. Réactions d’additions conjuguées .......................................................................... 39
1.2.1. Accepteur de Michael a -silylé ....................................................................... 39
1.2.2. Accepteurs de Michael de géométrie E .......................................................... 40
1.2.3. Accepteur de Michael de géométrie Z ............................................................ 43
1.2.4. Accepteur de Michael de type malonate ......................................................... 44
1.3. Hydrodimérisation ................................................................................................. 44
1.4. Réactions diverses .................................................................................................. 47
2. Oxydation de Tamao-Fleming ...................................................................................... 48
2.1. Mécanismes ............................................................................................................ 50
2.1.1. Mécanisme proposé par Tamao ...................................................................... 50
2.1.2. Mécanisme proposé par Fleming .................................................................... 50
2.2. Conditions d’oxydation du groupe diméthylphénylsilyle ...................................... 51
2.2.1. Utilisation de HBF puis H O et KF ............................................................. 51
4 2 2
2.2.2. Utilisation de sels de mercure (II) .................................................................. 52
2.2.3. Utilisation du dibrome .................................................................................... 54
2.2.4. Utilisation d’un hydroperoxyde nucléophile .................................................. 54
3. Réactivité du diiodure de samarium .............................................................................. 55
3.1. Généralités ............................................................................................................. 55
3.2. Rôle des additifs dans la chimie du SmI ............................................................... 56
2
3.2.1. Bases de Lewis ............................................................................................... 56
3.2.2. Sources de protons .......................................................................................... 58
3.2.3. Additifs inorganiques ..................................................................................... 63
3.3. Couplages réducteurs croisés, induits par SmI entre des dérivés carbonylés et des
2,
esters ,ab -insaturés........................................................................................................... 68
3.3.1. Mécanisme et réactions concurrentes ............................................................. 68
3.3.1.1. Couplage pinacolique ................................................................................. 69
3.3.1.2. Réactivité des esters ,ab -insaturés ............................................................. 69
3.3.2. Exemples de couplages croisés ....................................................................... 70
3.3.2.1. Méthacrylates ............................................................................................. 73
3.3.2.2. Crotonates .................................................................................................. 76
3.4. Couplages réducteurs croisés, induits par SmI entre des dérivés d’imines et des
2,
esters ,ab -insaturés........................................................................................................... 81
3.4.1. Sulfinylimines ................................................................................................. 81
3.4.2. N-acyl iminiums ............................................................................................. 81
Chapitre 3 - Couplage réducteur de nitrones avec un acrylate a -silylé – Synthèse de la 7-
desoxy Uniflorine A ........................................................................................................... 85
1. Choix et préparation de l’acrylate a -silylé employé dans cette méthode ..................... 85
2. Nitrone modèle .............................................................................................................. 87
2.1. Préparation de la nitrone modèle ........................................................................... 87
2.2. Etude du couplage réducteur .................................................................................. 87
2.3. Tentatives de cyclisation en lactame ...................................................................... 90
2.4. Synthèse d’une 5-alkyl-3-silylpyrrolidine ............................................................. 92
2.5. Détermination de la configuration relative des deux centres asymétriques créés . 95
2.6. Oxydation de la N-benzyl-5-isopropyl-3-dimethylphenylsilylpyrrolidine par la
méthode de Tamao-Fleming ............................................................................................. 96
2.7. Conclusion ............................................................................................................. 98
3. Nitrone issue du L-xylose .............................................................................................. 99
3.1. Synthèse de la nitrone à partir du L-xylose ............................................................ 99
3.2. Etude du couplage réducteur ................................................................................ 100
3.2.1. Impacts de la température et de LiBr ............................................................ 102
3.2.2. Impact de la nature de la source de protons .................................................. 103
3.2.2.1. Impact du t-Butanol ................................................................................. 103
3.2.2.2. Impact de l’hexafluoroisopropanol .......................................................... 103
3.2.2.3. Impact du phénol ...................................................................................... 105