Cell-based Computer Models in Developmental Biology

120 Pages·2000·1.06 MB·English

Cell-based Computer Models in Developmental Biology
Pankaj Agarwal
September 1993
A dissertation submitted in partial ful(cid:12)llment
of the requirements for the degree of
Doctor of Philosophy
Department of Computer Science
New York University
Approved:
Jacob T. Schwartz
Research Advisor
(cid:13)c Copyright 1993
by Pankaj Agarwal
All Rights Reserved
Acknowledgements
This thesis would be incomplete without acknowledging the intellectual and moral contri-
butions ofmentors,friends, and family: myadvisor, Jacob T.Schwartzfor theintroduction
into the world of cells; Jerome K. Percus for encouragement and patient listening; Stuart
A. Newman for his biological insight; Charles S. Peskin for his inspiring enthusiasm; and
thesis committee members Benjamin Goldberg and Zvi M. Kedem for their interest.
I am indebted to my parents, Manjula Agarwal and Shivraj Agarwal, and grandpar-
ents, Satyavati Bansal and Shyam Sundar Lal Bansal for their un(cid:13)inching trust and moral
guidance, and to my sister Parool Agarwal for her love and support.
I am especially grateful to Laureen Treacy for her friendship, smile, dedicated proof-
reading, and instruction in the art of writing. I would also like to thank Michael Hind for
encouragement and proofreading; Ajai Kapoor for his moral support and intriguing argu-
ments; Alok Jain, Sushant Patnaik, Kabir Dutta, H. Ramesh, Simi Kedia, Joy Chhugani,
Pushkal Kumar Pandey, Laurel Cooley, Madhusudan, and Manish Gupta for countless
memorable occasions.
iii
Abstract
In developmental biology, modeling andsimulation play animportantrole in understanding
cellular behavior. We suggest a simple language, the Cell Programming Language (CPL),
to write computer programs to describe this behavior. Using these programs, it is possible
to simulate and visualize cell behavior.
A genome is the program for the development of an organism. The genome, in con-
junction with the environment, determines the behavior of each cell of the organism. The
program for each cell (written in CPL) plays the role of its genome.
The program for an individual cell consists of a set of states. In each state, rules are
speci(cid:12)ed which determine the cell properties (i.e. shape, motility, concentrations of various
molecular species, etc.). Di(cid:11)erent statesofthe same cell signify di(cid:11)erent phases in the cell’s
life. Each cell has a tissue type associated with it. Cells of the same tissue type execute the
same CPL program.
We use the discrete time simulation model. At every time step, each cell executes all
the instructions in its present state sequentially. All cells are assumed to be executing in
parallel, with synchronization performed after every time step.
The cells are two-dimensional. Each cell has a physical location comprising a collection
of discrete connected points. This physical presence imparts to the cells the attributes of
area, perimeter, and neighbors (other cells). The neighbor attribute forms the basis for all
intercellular communication.
The language contains features for specifying:
(cid:15) the location, area, and shape of the cells;
(cid:15) the concentrations of various chemicals in each cell, the equations of their catalysis,
and di(cid:11)usion;
(cid:15) the direction and speed of cell motion;
(cid:15) the rates of cell growth and division;
(cid:15) cell di(cid:11)erentiation: the evolution of cell behavior during its lifetime.
iv
We have employed CPL to model the following: aggregation in cellular slime mold in
response to a chemotactic agent; the formation of skeletal elements in the vertebrate limb;
and cellular segregation due to di(cid:11)erential adhesion.
v
Contents
Acknowledgements iii
Abstract iv
List of Figures ix
List of Simulation Images x
List of CPL Programs xii
1 Biological motivation 1
2 Introduction to the model and the language 5
2.1 Structure of CPL programs : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 5
2.2 Introduction to CPL : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 6
2.3 Physical representation of cells : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 7
3 Cellular models 9
3.1 Generalized models of development : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 9
3.1.1 Turing’s morphogen model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 10
3.1.2 Mechanical model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 11
3.1.3 Gordon’s model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 12
3.1.4 Cellular automata and Lindenmayer systems : : : : : : : : : : : : : 12
3.1.5 Connectionist model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 15
3.1.6 A model for growing arti(cid:12)cial neural networks: : : : : : : : : : : : : 15
3.2 Di(cid:11)erential adhesion hypothesis : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 16
3.2.1 Mechanisms responsible for type speci(cid:12)c adhesions : : : : : : : : : : 19
3.2.2 Critique : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 20
3.2.3 Models and simulations : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 21
3.3 Representation of cells : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 24
vi
3.3.1 Simple array models : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 24
3.3.2 The game of life : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 25
3.3.3 Gordan’s spirals : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 26
3.3.4 Topological model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 26
3.3.5 Voronoi diagrams : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 27
3.3.6 Polygonal cell division models : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 28
4 Details of the Cell Programming Language 30
4.1 Expressions : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 30
4.2 Instructions : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 31
4.3 Meta-instructions : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 38
4.4 Variable declarations : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 39
4.4.1 Biochemicals : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 39
4.4.2 Other variables : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 40
4.5 Cell declarations : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 41
4.6 Accessing cell attributes : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 43
4.7 Other CPL features : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 45
4.8 Implementation : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 47
4.8.1 Function libraries : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 47
4.8.2 Cell execution order : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 48
4.8.3 Stability of neighborhoods : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 48
4.8.4 Choice of topology : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 48
4.8.5 Cell shape and area modi(cid:12)cation : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 48
5 Aggregation in slime mold 52
5.1 Theory : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 52
5.2 Aggregation: a quantitative examination : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 53
5.3 Model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 54
5.4 Program : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 58
5.5 Simulation results : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 61
5.6 Simulation speed : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 68
5.7 Future re(cid:12)nements : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 68
6 Limb skeleton formation 69
6.1 Theory : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 69
6.2 In vitro model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 71
6.3 In vivo model : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 73
6.4 Commentary : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 79
vii
7 Segregation of tissues 81
7.1 Theory and simulations : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 81
7.2 Program : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 83
7.3 Simulation speed : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 83
8 Assorted applications 89
8.1 Unit area cells : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 89
8.1.1 Stripe formation : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 89
8.1.2 Cell migration : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 89
8.1.3 Segregation using the timing hypothesis : : : : : : : : : : : : : : : : 91
8.2 Multiple area cells : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 92
8.2.1 Cell growth : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 92
8.2.2 Cell division : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 92
8.2.3 Cell growth and division example : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 93
8.3 Cellular automaton : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 94
9 Conclusions 95
Appendix. BNF grammar for CPL 98
Bibliography 101
Index 106
viii
List of Figures
2.1 Hexagonal topology : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 8
3.1 Turing model: Development of a stable pattern by reaction di(cid:11)usion : : : : 10
3.2 State transition table for the Lindenmayer system : : : : : : : : : : : : : : 13
3.3 A sample calculation for 15 time steps of the automaton. : : : : : : : : : : 13
3.4 A branching (cid:12)lament obtained by using a cellular automaton after 15 time
steps. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 14
3.5 Single tissue shapes : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 17
3.6 Two tissue con(cid:12)gurations : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 18
3.7 Distant exchange as a series of local exchanges : : : : : : : : : : : : : : : : 23
4.1 CPL operators : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 31
4.2 The map transforming the square lattice to a hexagonal lattice. : : : : : : : 41
4.3 Cell rounding up : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 51
5.1 cAMP signal strength as a function of time : : : : : : : : : : : : : : : : : : 55
5.2 cAMP signal peak strengths as a function of distance : : : : : : : : : : : : : 56
5.3 Traveling cAMP waves : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 57
6.1 The precartilage condensation patterns in leg and wing mesenchyme. : : : : 70
6.2 Theprecartilagecondensationpatternsin legandwingmesenchymeontreat-
ment with TGF-(cid:12). : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 75
ix
List of Simulation Images
5.1 Aggregation in Dictyostelium. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 63
5.2 Aggregation in Dictyostelium at higher wave speed. : : : : : : : : : : : : : : 64
5.3 Aggregation in Dictyostelium present at low density. : : : : : : : : : : : : : 65
5.4 Spiral formation in Dictyostelium. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 66
5.5 Double spiral formation in Dictyostelium. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 67
6.1 The activator concentrations for the in vitro condensation pattern in the
chick leg : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 72
6.2 The activator concentrations for the in vitro condensation pattern in the
chick wing : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 73
6.3 The (cid:12)bronectin concentrations for the in vitro condensation pattern in the
chick leg : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 74
6.4 The (cid:12)bronectin concentrations for the in vitro condensation pattern in the
chick wing : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 75
6.5 Condensations with addition of TGF-(cid:12) : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 76
6.6 In vivo precartilage pattern in vertebrate limb : : : : : : : : : : : : : : : : : 78
6.7 The in vivo precartilage pattern in vertebrate limb of di(cid:11)erent widths : : : 78
6.8 The e(cid:11)ect of external leakage and random centers on the precartilage pattern 79
7.1 Segregation of two tissues (no random motion) : : : : : : : : : : : : : : : : 83
7.2 Segregation of two tissues : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 84
7.3 Segregation of three tissues : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 85
7.4 Engulfment of rectangular tissues : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 86
7.5 Engulfment of hexagonal tissues: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 87
8.1 Striped pattern formation using lateral sorting. : : : : : : : : : : : : : : : : 90
8.2 Cell migration along a chemical gradient in a circular aggregate of cells. : : 90
8.3 Random cell motion over underlying tissue: : : : : : : : : : : : : : : : : : : 91
8.4 Three layers of tissues being formed using timing hypothesis of segregation. 91
8.5 Cell growth and rounding up : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 92
8.6 Repeated cell division. : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 93
8.7 Tissue growth and division : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 93
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