Table Of ContentCatabolic and anabolic periarticular bone changes in patients with rheumatoid
arthritis: a computed tomography study on the role of age, disease duration and
bone markers
Der medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von
Sophie Aschenberg
aus Hamburg
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 20.01.2014
Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Jürgen Schüttler
Gutachter: Prof. Dr. Georg Schett
Prof. Dr. Bernhard Manger
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung 1
1.1 Hintergrund und Ziele 1
1.2 Methoden 1
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 1
1.4 Praktische Schlussfolgerungen 1
2. Einleitung 3
3. Abstract 5
3.1 Introduction 5
3.2 Methods 5
3.3 Results 5
3.4 Conclusions 5
4. Introduction 7
5. Methods 8
5.1 Patients 8
5.2 HR-pQCT 8
5.3 Imaging data analyis 8
5.4 Markers of bone metabolism 9
5.5 Statistics 9
6. Results 10
6.1 Demographic characteristics 10
6.2 HR-pQCT analysis 10
6.3 Bone biomarkers 11
6.4 Correlation between HR-pQCT data and bone metabolism 11
7. Discussion 14
8. Conclusions 16
9. Literaturverzeichnis 17
10.Abkürzungsverzeichnis 19
11. Danksagung 20
12.Anlage: Publikation 21
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1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziele
Ziel dieser Studie war es, Faktoren zu bestimmen, die katabole und anabole
periartikuläre Knochenveränderungen bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (RA)
determinieren. Dies umfasste auch Marker für Knochenresorption und
Knochenformation.
1.2 Methoden
Vierzig RA-Patienten erhielten eine hochauflösende periphere quantitative
Computertomographie- (HR-pQCT-) Analyse der Metacarpophalangealgelenke II und
III der dominant betroffenen Hand zu zwei Zeitpunkten (Baseline, Ein-Jahres-Follow-
up). Es wurden Erosions-Anzahl und -Score sowie Osteophyten-Anzahl und -Score
erfasst. Gleichzeitig wurden Serum-Marker für Knochenresorption (C-Terminal
Telopeptide of Collagen Type I: CTX I, Tartrate Resistant Acid Phosphatase 5b:
TRAP5b), Knochenformation (Bone Alkaline Phosphatase: BAP, Osteocalcin: OC) und
Calciumhomöostase (Parathormon: PTH, 25-Hydroxy-Vitamin D3: Vit D) untersucht.
Die Knochen-Biomarker wurden korreliert mit den HR-pQCT-Befunden mittels einer
Partiellen Korrelation und korrigiert für verschiedene demographische und
krankheitsspezifische Parameter. Darüber hinaus wurden die HR-pQCT-Befunde durch
ein gemischtes lineares Regressionsmodell ausgewertet.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die Partielle Korrelation zeigte, dass TRAP5b-Serumspiegel zu beiden
Messzeitpunkten signifikant mit den Knochenerosionen korrelieren, während die BAP-
Konzentrationen zu beiden Messzeitpunkten signifikant mit den Osteophyten
korrelieren. Im gemischten linearen Regressionsmodell mit Erosionen als abhängiger
Variable zeigte sich die Krankheitsdauer (p < 0,001) als Hauptdeterminante für diese
katabolen Knochenveränderungen. Entscheidende Faktoren für anabole
Knochenveränderungen (Osteophyten) dagegen waren BAP (p = 0.001) sowie das
Patientenalter (p = 0.018), jedoch nicht die Krankheitsdauer (p = 0.762).
1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Diese Studie zeigt, dass strukturelle Knochenveränderungen, die in der HR-pQCT
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festgestellt wurden, mit Veränderungen der Biomarker für Knochenresorption und
Knochenformation einhergehen. Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass
Knochenerosionen bei RA-Patienten abhängig von der Krankheitsdauer sind,
wohingegen Osteophyten mit BAP-Serumspiegeln und Alter assoziiert sind. Somit
zeigen diese Daten nicht nur, dass verschiedene Variablen an der Entstehung von
Knochenerosionen und Osteophyten bei RA-Patienten beteiligt sind. Periartikuläre
Knochenveränderungen korrelieren außerdem mit Serumveränderungen der
Knochenstoffwechsel-Biomarker, besonders BAP erwies sich hierbei als wichtiger
Parameter.
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2. Einleitung
Rheumatoide Arthritis (RA) ist ein chronisch-entzündliche Erkrankung, die durch die
autoimmun-vermittelte Entzündung der Gelenkinnenhaut zu Schäden an Knorpel und
Knochen (Erosionsbildung) führt. Der letztgenannte Prozess basiert auf einem
Ungleichgewicht zwischen knochenresorbierenden Osteoklasten und knochenbildenden
Osteoblasten. Ursächlich hierfür ist eine verstärkte Expression von
entzündungsfördernden Zytokinen wie beispielsweise dem Tumornekrosefaktor (TNF),
welcher die Differenzierung der Osteoklasten fördert und die Osteoblastenbildung
hemmt. Daraus folgend ist die Reparatur der Knochenschäden eingeschränkt; mitunter
zeigt sich lokalisierte Ablagerung von Knochen auf der Basis von Erosionen (Sklerose)
[2], was man als Reparaturvorgang deuten kann. Es treten jedoch auch überschießende
Reaktionen, wie das Wachstum von kleinen knöchernen Spornen, auf [12].
Knochenschäden bei RA werden gemeinhin mittels konventioneller Radiographie
diagnostiziert und quantifiziert, einer reproduzierbaren und verlässlichen Methode, die
eine semi-quantitative Messung der Knochenerosionen ermöglicht. Außerdem ist
hiermit eine dynamische Beurteilung der Erosionen im Krankheitsverlauf möglich,
welches die Basis ist, um die strukturellen Effekte der antirheumatischen Therapie
nachzuweisen. Es dauert jedoch einige Monate, bis man die Auswirkungen der
Behandlung im Röntgenbild feststellen kann. Da sich Erosionen am Knochen bei RA
mitunter sehr schnell bilden und ausbreiten können, ist es von imminenter Bedeutung
für den weiteren Verlauf der Erkrankung, die Diagnose möglichst schnell stellen zu
können und den Krankheitsverlauf engmaschig zu kontrollieren. Daher liegt es nahe,
Biomarker des Knochenstoffwechsels zu verwenden, um die Knochenveränderungen
bei RA näher zu charakterisieren. Zur Klärung der Machbarkeit dieses Ansatzes wurden
verschiedene Biomarker für Knochenresorption und Knochenformation bei Patienten
mit RA untersucht und in Zusammenhang mit radiographischen Daten oder anderen
Outcome-Variablen gestellt [1,3-9,13,14]. Diese Studien deuteten darauf hin, dass
Knochen-Biomarker nützlich sein könnten, um den Knochenschaden bei RA
widerzuspiegeln; sie könnten sogar möglicherweise als Prädiktoren für das strukturelle
Outcome dienen könnten. Noch sind aber weitere Daten nötig, um die Assoziation
zwischen Knochen-Biomarkern und der Knochenstruktur bei RA näher zu verstehen. In
diesem Zusammenhang ist es überraschend, dass bisher keine Studie Knochen-
Biomarkern mit hochauflösender Knochenbildgebung verbunden hat.
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In unserer Studie korrelierten wir Biomarker des Knochenstoffwechsels mit
hochauflösender quantitativer Computertomographie (HR-pQCT), ein Verfahren,
welches unsere Gruppe seit einiger Zeit zur Analyse der periartikulären
Knochenstruktur bei RA-Patienten verwendet [2,12]. Diese Technik ist besonders
vorteilhaft, da sie bei geringer Strahlenbelastung für den Patienten (15-20 µSv pro
Messung) die gleichzeitige Beurteilung von sowohl katabolen als auch anabolen
Knochenveränderungen zulässt. Darüber hinaus untersuchten wir weitere Variablen, die
Einfluss auf die Entstehung von Erosionen und Osteophyten haben könnten. Wir
nahmen an, dass die HR-pQCT uns ermöglicht, den Zusammenhang zwischen
spezifischen Knochenveränderungen und den entsprechenden Biomarkern für
Knochenresorption und Knochenformation bei RA-Patienten darstellen zu können.
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3. Abstract
3.1 Introduction
The aim of this study was to determine the factors, including markers of bone resorption
and bone formation, which determine catabolic and anabolic periarticular bone changes
in patients with rheumatoid arthritis (RA).
3.2 Methods
Forty RA-patients received high-resolution peripheral quantitative computed
tomography (HR-pQCT) analysis of the metacarpophalangeal joints II and III of the
dominantly affected hand at two sequential time points (baseline, one year follow-up).
Erosion counts and scores as well as osteophyte counts and scores were recorded.
Simultaneously, serum markers of bone resorption (C-terminal telopeptide of collagen
type I: CTX I, tartrate resistant acid phosphatase 5b: TRAP5b), bone formation (bone
alkaline phosphatase: BAP, osteocalcin: OC) and calcium homeostasis (parathyroid
hormone: PTH, 25-hydroxy-vitamin D3: Vit D) were assessed. Bone biomarkers were
correlated to imaging data by partial correlation adjusting for various demographic and
disease-specific parameters. Additionally, imaging data were analyzed by mixed linear
model regression.
3.3 Results
Partial correlation analysis showed that TRAP5b levels correlate significantly with bone
erosions, whereas BAP levels correlate with osteophytes at both time points. In the
mixed linear model with erosions as the dependent variable, disease duration (p <
0.001) was the key determinant for these catabolic bone changes. In contrast, BAP (p =
0.001) as well as age (p = 0.018), but not disease duration (p = 0.762), were the main
determinants for the anabolic changes (osteophytes) of the periarticular bone in patients
with RA.
3.4 Conclusions
This study shows that structural bone changes assessed with HR-pQCT are
accompanied by alterations in systemic markers of bone resorption and bone formation.
Besides it can be shown that bone erosions in RA patients depend on disease duration,
whereas osteophytes are associated with age as well as serum level of BAP. Therefore
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these data not only suggest that different variables are involved in formation of bone
erosions and osteophytes in RA patients, also periarticular bone changes correlate with
alterations in systemic markers of bone metabolism, pointing out BAP as an important
parameter.
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4. Introduction
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease causing bone damage. This
process is based on imbalance between bone-resorbing osteoclasts and bone-forming
osteoblasts. The imbalance is caused by enhanced expression of inflammatory
cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), which foster the differentiation of
osteoclasts and hamper formation of osteoblasts. In consequence, repair of bone erosion
is limited with localized deposition of bone at the base of erosions (sclerosis) [2] and
growth of small bony spurs [12].
Bone damage in RA is diagnosed and quantified by radiography, allowing semi-
quantitative measurement of bone erosion in reproducible and reliable fashion. Also, the
assessment of dynamic changes of erosions is feasible by radiography and represents the
basis for demonstrating structure sparing effects of anti-rheumatic drugs. It takes,
however, several months, until radiographs reveal treatment responses in RA. Thus, it
has always been tempting to use markers of bone metabolism to characterize bone
changes in RA. Several markers of bone resorption and formation have been assessed in
patients with RA, linking them to radiographic data or other outcome variables [1,3-
9,13,14]. These data suggested that bone markers might be useful in reflecting bone
damage in RA and potentially also in serving as predictors for structural outcome. Still,
further work is necessary to understand the association between bone markers and bone
structure in RA. In this context, it is surprising that no study has so far linked bone
markers to advanced bone imaging.
Herein, we correlated bone markers to high-resolution quantitative computed
tomography (HR-pQCT), which we recently developed for characterization of
periarticular bone structure in patients with RA [2,12]. This technique is particularly
appealing, as it allows simultaneous assessment of catabolic and anabolic bone changes.
Also, we analyzed further variables which might be involved in formation of both
erosions and osteophytes. We hypothesized that HR-pQCT could allow relating specific
bone changes to respective markers of bone resorption and formation in RA patients.
Description:Jan 20, 2014 determinieren. Dies umfasste auch Marker für Knochenresorption und . 0.001)
was the key determinant for these catabolic bone changes.
