Blood flow modelling and applications to blood coagulation and atherosclerosis

147 Pages·2017·19.58 MB·French

by  Alen Tosenberger

Blood flow modelling and applications to blood
coagulation and atherosclerosis
Alen Tosenberger
To cite this version:
Alen Tosenberger. Blood flow modelling and applications to blood coagulation and atherosclerosis.
Mathematics[math]. UniversitéClaudeBernard-Lyon1InstitutCamilleJordan-CNRSUMR5208,
2014. English. ￿NNT: ￿. ￿tel-01101607￿
HAL Id: tel-01101607
https://theses.hal.science/tel-01101607
Submitted on 9 Jan 2015
HAL is a multi-disciplinary open access L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est
archive for the deposit and dissemination of sci- destinée au dépôt et à la diffusion de documents
entific research documents, whether they are pub- scientifiques de niveau recherche, publiés ou non,
lished or not. The documents may come from émanant des établissements d’enseignement et de
teaching and research institutions in France or recherche français ou étrangers, des laboratoires
abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
Numero´ d’ordre : 21 - 2014 12 Fevrier 2014
Universit´e Claude Bernard - Lyon 1
Institut Camille Jordan - CNRS UMR 5208
´
Ecole doctorale InfoMaths
Th`ese
de l’universit´e de Lyon
pour obtenir le titre de
Docteur en Sciences
Mention : Math´ematiques appliqu´ees
pr´esent´ee par
Alen Tosenberger
Blood flow modelling and applications
to blood coagulation and atherosclerosis
Th`ese dirig´ee par Vitaly Volpert
pr´epar´ee a l’Universit´e Lyon 1
Jury:
Charles Auffray DR au CNRS, EISBM, Lyon Examinateur
Jean-Claude Bordet Biologiste, Laboratoire de Recherche Examinateur
sur l’H´emophilie, Lyon 1
Ionel Sorin Ciuperca MCF, Institut Camille Jordan, Univ. Lyon 1 Examinateur
Elaine Crooks Professeur, Swansea University Examinateur
Andreas Deutsch Professeur, Technische Universitat Dresden Examinateur
Ad´elia Sequeira Professeur, Instituto Superior T´ecnico Rapporteur
Ang´elique St´ephanou CR au CNRS, IN3S, Grenoble Rapporteur
Vitaly Volpert DR au CNRS, Universit´e Lyon 1 Directeur de Th`ese

R´esum´e
La th`ese est consacr´ee a` la mod´elisation discr`ete et continue des ´ecoulements sanguins
et des ph´enom`enes connexes tels que la coagulation du sang et l’ath´eroscl´erose. Ce travail
comprendl’´elaborationdesmod`elesmath´ematiques etnum´eriquesde lacoagulationdu sang,
dessimulationsnum´eriquesetl’analysemath´ematiqued’unmod`eled’inflammationchronique
au cours d’ath´eroscl´erose. Une partie importante de la th`ese est li´ee a la programmation, la
mise en oeuvre et l’optimisation des codes num´eriques.
La partie principale de la th`ese concerne la mod´elisation de la coagulation du sang in
vivo tenant compte des ´ecoulements sanguins, les r´eactions biochimiques dans le plasma
et l’agr´egation de plaquettes. La nouveaut´e principale de ce travail est l’´elaboration d’un
mod`ele hybride (discret-continu) de la coagulation du sang et de la formation de caillot
sanguin dans le flux. La partie discr`ete du mod`ele est bas´ee sur la m´ethode particulaire
appel´ee la Dynamique des Particules Dissipatives (DPD). En raison de sa nature discr`ete, la
m´ethode DPD nous permet de d´ecrire des cellules sanguines individuelles. Cette m´ethode
est utilis´ee pour la mod´elisation de l’´ecoulement du plasma sanguin, des plaquettes et de
leur agr´egation. La partie continue du mod`ele utilise les ´equations aux d´eriv´ees partielles
pour d´ecrire les concentrations de substances biochimiques dans le plasma et leurs r´eactions
lors de la coagulation. Plusieurs aspects de la coagulation ont ´et´e ´etudi´es: l’agr´egation
de plaquettes et son interaction avec les r´eactions biochimiques de coagulation, l’influence
de la vitesse d’´ecoulement sur le d´eveloppement d’un caillot sanguin ainsi que comment
la croissance du caillot s’arrˆete. Le mod`ele a montr´e l’importance de l’interaction entre
l’agr´egation de plaquettes et les r´eactions de coagulation. La vitesse d’´ecoulement est faible
a` l’int´erieur des caillots, ce qui permet de d´eclencher la cascade de coagulation et de renforcer
l’agr´egat accroissant par la formation du polym`ere de fibrine. La pression exerc´ee par le flux
sanguin enl`eve les parties ext´erieures du caillot et arrˆete finalement la croissance.
La partie th´eorique de la th`ese est consacr´ee a` l’analyse math´ematique d’un mod`ele
d’inflam-mationchroniqueli´ee`al’ath´eroscl´erose. Auparavant,ila´et´emontr´equel’inflammation
se propage comme une onde de r´eaction-diffusion dont les caract´eristiques d´ependent du
niveau du mauvais cholest´erol dans le sang. Dans cette th`ese, nous ´etudions un mod`ele
d´ecrivant la propagation d’une onde de r´eaction-diffusion dans le cas 2D avec des conditions
aux limites non-lin´eaires. Nous utilisons la m´ethode de Leray-Schauder et des estimations `a
priori des solutions afin de prouver l’existence d’ondes dans le cas bistable.
Lessimulationsnum´eriquesr´ealis´eesdanslecadredecetteth`eseimpliquentl’´elaboration
des algorithmes num´eriques pour les mod`eles math´ematiques et le d´eveloppement des logi-
ciels. Vulefaitquelessimulationsnum´eriquesont´et´ecouˆteuseentempsdecalcul, desefforts
consid´erables ont ´et´e consacr´es a` la parall´elisation des logiciels et `a leur optimisation.
Mots-cl´es : mod`eles hybrides, Dissipative Particle Dynamics, ´equations aux d´eriv´ees par-
tielles, coagulation du sang, d´eveloppement de caillot sanguin, ath´eroscl´erose.
Abstract
The thesis is devoted to discrete and continuous modelling of blood flows and related
phenomena such as blood coagulation and atherosclerosis. It includes the development of
mathematical and numerical models of blood coagulation, numerical simulations and the
mathematical analysis of a model problem of chronic inflammation during atherosclerosis.
An important part of the thesis is related to programming, implementation and optimization
of numerical codes.
The main part of the thesis concerns modelling of blood coagulation in vivo which takes
into account blood flows, biochemical reactions in plasma and platelet aggregation. The
main novelty of this work is the development of a hybrid (discrete-continuous) model of
blood coagulation and clot formation in flow. The discrete part of the model is based on a
particle method called Dissipative Particle Dynamics (DPD). Due to the discrete nature of
the DPD method, it allows the description of individual blood cells. This method is used
to model blood plasma flow, platelets suspended in it and platelet aggregation. The con-
tinuous part of the model is based on partial differential equations for the concentrations of
biochemical substances in the blood plasma and their reactions during blood coagulation.
Several aspects of blood coagulation in flow were studied: platelet aggregation and its in-
teraction with coagulation pathways, influence of the flow speed on the clot development, a
possible mechanism by which clot stops growing. The model showed the importance of the
interaction between platelet aggregation and coagulation pathways. Since the flow velocity
is small inside of the platelet clot, it is possible for the coagulation cascade to begin and to
reinforce the growing aggregate by the formation of a fibrin network. The pressure from the
blood flow removes the outer parts of the platelet clot and eventually stops it growth.
The theoretical part of the thesis is devoted to the mathematical analysis of a model of
chronic inflammation related to atherosclerosis. Previously it was shown that inflammation
propagates as a reaction-diffusion wave whose properties depend on the level of bad choles-
terol in blood. In this thesis we study a model problem which describes the propagation of
a reaction-diffusion wave in the 2D case with non-linear boundary conditions. We use the
Leray-Schauder method and a priori estimates of solutions in order to prove the existence of
waves in the bistable case.
Numerical simulations carried out in the framework of this thesis were based on the
numerical implementation of the corresponding models and on the software development.
Since the numerical simulations were computationally expensive, a substantial effort was
directed to software parallelization and optimization.
Key words: hybrid models, Dissipative Particle Dynamics, partial differential equations,
blood coagulation, clot growth, atherosclerosis.
Acknowledgements
I would like to express my deepest gratitude to my supervisor Vitaly Volpert for his
clear and comprehensive guidance and unreserved support throughout my PhD.
I would also like to extend my sincere appreciation to Nikolay Bessonov from the Insti-
tute of Mechanical Engineering Problems in Saint Petersburg for the invaluable advise and
ideas on numerical methods.
MydeepappreciationisextendedtoFazlyAtaullakhanov,MikhailPanteleevandAlexey
Tokarev from the National Research Center for Haematology in Moscow for the valuable
collaboration and for providing the insight into the most recent advancements in the exper-
imental research of blood coagulation.
I am very grateful to the reporters Ad´elia Sequeira and Ang´elique Stephanou, and the
jury members Charles Auffray, Jean-Claude Bordet, Ionel Sorin Ciuperca, Elaine Crooks
and Andreas Deutsch, for coming to Lyon and participating in the thesis defence, as well as
for their exhaustive questions and comments.
IwouldalsoliketogivespecialthankstomycolleaguesfromtheINRIADraculateamin
Lyon, for their kind support and collegiality during my PhD, especially to Mostafa Adimy,
Samuel Bernard, Fabien Crauste, Olivier Grandrillon, Thomas Lepoutre, Laurent Pujo-
Menjouet and Caroline Lothe.
Moreover, I would like to extend my gratitude to Grigory Panasenko from Universit´e
de Saint-Etienne and Jean-Pierre Loh´eac from Ecole Centrale de Lyon for providing several
opportunities to present my work.
Last but not least, I would like to thank my wife Mathea, my family and my friends for
sharing both the good and the bad moments, for their love and encouragement.

i
Contents
1 Introduction 1
1.1 Blood flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1.1 Biological background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.1.2 Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2 Blood coagulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.2.1 Biological background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.2.2 Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.3 Atherosclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.3.1 Biological background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.3.2 Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.4 Main results of the thesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2 Dissipative Particle Dynamics 23
2.1 Description . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2 2D Poiseuille flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2.1 Measurements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.2.2 Physical parameters in 2D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.2.3 Calculating viscosity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2.4 Calculating wall shear rate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3 Boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3.1 Hard boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.3.2 Semi-periodic boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.3.3 Estimated boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.3.4 Measured boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.3.5 Mirror boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.3.6 Enforced boundary conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.3.7 Particle generation area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
2.4 Erythrocyte model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.4.1 Capillary flow . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
2.4.2 3D model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
3 Discrete model of platelet aggregation in flow 49
ii CONTENTS
3.1 Description . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
3.2 Time dependent platelet adhesion force . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.3 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.3.1 Constant coefficient of adhesion force strength . . . . . . . . . . . . . 52
3.3.2 Time dependent platelet adhesion force . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
3.3.3 Arrest of clot growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
4 Hybrid model of blood coagulation in flow 57
4.1 One equation model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.1.1 Fibrin concentration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
4.1.2 Clot growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4.2 Three equations model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.2.1 Coagulation pathway model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4.2.2 Platelet aggregation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.2.3 Parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
4.2.4 Model behaviour . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.2.5 PDE parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
4.2.6 Platelet bond strength . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
4.2.7 Flow velocity influence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
5 Mathematical analysis of a model problem for atherosclerosis 81
5.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
5.2 Formulation of the problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
5.3 Solutions in the cross-section . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.3.1 General case . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
5.3.2 Constant solutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
5.4 Property of the operators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
5.4.1 Fredholm property . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
5.4.2 Properness and topological degree . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.5 A priori estimates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.5.1 Auxiliary results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
5.5.2 Functionalization of the parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
5.5.3 Estimates of solutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
5.6 Leray-Schauder method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.6.1 Model problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
5.6.2 Wave existence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Conclusion and Perspectives 101
Publications 103
Bibliography 105
CONTENTS iii
6 Appendix A - Hybrid model implementation 117
6.1 Code structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
6.2 Optimization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6.2.1 Boxing scheme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
6.2.2 Velocity profile smoothing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
6.2.3 Dual time steps . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
6.2.4 Additional integration scheme for the equations of motion in DPD . . 124
6.2.5 Parallelism - OpenMP, GPGPU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
6.3 Numerical method for solving reaction-diffusion-advection equation . . . . . 129
6.4 Proof of lemma 5.7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133