Biocatálisis aplicada a la preparación enantioselectiva de heterociclos funcionalizados y ...

373 Pages·2015·7.46 MB·Spanish

Universidad de Oviedo

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
Programa de Doctorado: Síntesis y Reactividad Química

Biocatálisis aplicada a la preparación
enantioselectiva de heterociclos
funcionalizados y compuestos con centros
estereogénicos cuaternarios

Tesis Doctoral

Ángela Villar Barro

Universidad de Oviedo

Departamento de Química Orgánica e Inorgánica
Programa de Doctorado: Síntesis y Reactividad Química

Biocatálisis aplicada a la preparación enantioselectiva de
heterociclos funcionalizados y compuestos con centros
estereogénicos cuaternarios

Memoria presentada por Ángela Villar Barro para optar al grado de Doctor en
Química por la Universidad de Oviedo

RESUMEN DEL CONTENIDO DE TESIS DOCTORAL

1.- Título de la Tesis
Español/Otro Idioma: Inglés:
Biocatálisis aplicada a la preparación Biocatalysis applied to the enantioselective
enantioselectiva de heterociclos funcionalizados preparation of functionalized heterocycles and
y compuestos con centros estereogénicos compounds with quaternary stereogenic
cuaternarios centers

2.- Autor
Nombre: Ángela Villar Barro DNI/Pasaporte/NIE: -K
Programa de Doctorado: Síntesis y Reactividad Química
Órgano responsable: Universidad de Oviedo

RESUMEN (en español)

El uso de la biocatálisis en síntesis orgánica ha experimentado un

S
I creciente auge debido a la alta quimio-, regio- y enantioselectividad que
B
0- muestran las enzimas, lo que permite obtener moléculas con gran complejidad
1
0
- sintética de forma muy simple. Además, este tipo de transformaciones se
A
O producen en condiciones suaves de reacción y no agresivas con el medio
V
T- ambiente, considerándose procesos que están dentro de la Química
A
M Sostenible.
-
R
O Esta memoria, está dividida en una introducción y cuatro capítulos en
F
los que se abordará la síntesis y resolución mediante el uso de lipasas como
catalizadores, de diferentes compuestos de alto valor añadido.
Introducción: este apartado es un breve resumen acerca de la
biocatálisis: aspectos generales, evolución histórica y su uso actual en la
industria. Además, cada capítulo consta de una breve introducción específica.
Capítulo 1: este capítulo hace hincapié en la dificultad de la resolución
de centros estereogénicamente impedidos. Se lleva a cabo la síntesis de
aminoalcoholes mediante reducción de cianhidrinas derivadas de cetonas y se
estudia su resolución enzimática mediante el uso de lipasas tanto por el grupo
amino como por el hidroxilo terciario.
Capítulo 2: en este capítulo se lleva a cabo la síntesis y resolución de
trans-3,4-bromohidrinas, así como de trans- y cis-3,4-aminoalcoholes
derivados del tetrahidrofurano y de la pirrolidina. La resolución se realiza
tanto mediante hidrólisis como mediante procesos de acilación utilizando
diferentes lipasas como catalizadores. Además, se asigna la configuración
absoluta de los compuestos ópticamente puros obtenidos, sintetizando a partir
de ellos los previamente descritos en la bibliografía lo que permite su
comparación.
Los principales resultados de este capítulo han sido publicados en:
A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24,
694-698
A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Bioorganic & Medicinal Chemistry,
2014, 22, 5563-5568.
Capítulo 3: Se lleva a cabo una síntesis regioselectiva de derivados 3-
amino-4-hidroxipiperidínicos ortogonalmente protegidos, obteniéndose
productos de interés por su posible aplicación en la síntesis de compuestos
farmacológicamente activos con elevados rendimientos. Además se consigue la
resolución de los mismos de manera satisfactoria y la posterior derivatización
de los compuestos enantiopuros para la asignación de la configuración
mediante la comparación con los previamente descritos en la bibliografía.
Los resultados obtenidos han sido enviados para su publicación.
Capítulo 4: Se estudia la resolución enzimática de
hidroxialquilpirrolidinas precursoras de inhibidores de la óxido nítrico sintasa.
Además se lleva a cabo la resolución de otros regioisómeros del sustrato de
interés lo que permite un estudio más amplio de la capacidad de las lipasas
para la resolución de este tipo de estructuras.
Los resultados obtenidos se enviarán próximamente para su publicación.

RESUMEN (en Inglés)

The growing importance of biocatalysis in organic synthesis is due to the
high quimio, -regio and enantioselectivity shown by enzymes that allows to get
highly complex molecules in a very simple way. Moreover, this kind of
transformations take place in mild reaction conditions and are non-aggressive
to the environment. In general they are considered within the sustainable
chemistry.
In this Doctoral Thesis we carry out the synthesis and enzymatic
resolution of several building blocks of complex molecules that exhibit
interesting biological activities by use of lipases as catalyst.
Introduction: this section is an overview about biocatalysis, the
enzymes’ history and their use in the industry. Moreover, every chapter has a
short individual summary.
Chapter 1: This chapter shows the difficulty of the production of
optically pure quaternary carbon centres. Here we describe the synthesis and
the resolution of aminoalcohols obtained from ketone-derived cyanohydrins
using enzymatic aminolisis or hydrolysis of their acylated derivatives.
Chapter 2: This chapter described the synthesis and enzymatic
resolution of (±)-trans-3-bromo-4-hydroxytetrahydrofuran, cis- and trans-3-
amino-4-hydroxytetrahydrofuran and their pyrrolidine analogues. We also
established the absolute configuration of the optically pure heterocycles
obtained by comparation their specific rotation signs with those reported in
the literature.
The main results attained in this work have been published in:
A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24,
694-698
A. Villar-Barro, R. Brieva, V. Gotor, Bioorganic & Medicinal Chemistry,
2014, 22, 5563-5568.
Chapter 3: This chapter summarizes the synthesis of enantiopure trans-
3-amino-4-hydroxypiperidines orthogonally protected. The key steps are a
regioselective epoxide ring-opening with diallylamine and the enzymatic
resolution of the resulting aminoalcohol. The absolute configuration of
optically pure compounds is established.
This results attained in this work have been sent for their publication.
Chapter 4: In this chapter, we described the enzymatic processes for the
preparation of the hydroxyalquilpyrrolidines that are precursors of inhibitors
of the neuronal nitric oxide synthase. In addition, we also carry out the
enzymatic resolution of other regioisomers in order to investigate the scope of
the enzymatic resolution.
This results attained in this work will be sent for their publication.

SR. DIRECTOR DE DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA E INORGANICA
SR. PRESIDENTE DE LA COMISIÓN ACADÉMICA DEL PROGRAMA DE DOCTORADO EN SINTESIS Y
REACTIVIDAD QUIMICA

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