Table Of ContentH.-J. Obert - Beta-Interferon
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H.-J. Obert
Beta-Interferon
Schwerpunkt Multiple Sklerose
Mit 49 Abbildungen und 18 Tabellen
Springer
Dr. rer. nat. Hans-Joachim Obert
Adolf-Grober-StraBe 12
88471 Laupheim
ISBN-I3: 978-3-540-59231-0 e-ISBN-I3: 978-3-642-97641-4
DOT: 10.1007/978-3-642-97641-4
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Obert, Hans-Joachim: Beta-Interferon: Schwerpunkt Multiple Sklerose / H.-J. Obert.
- Berlin; Heidelberg; New York: Springer, 1995
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Vorwort
Seit meiner ersten Begegnung mit p-Interferon im Jahre
1978, als mich das Bundesministerum fUr Forschung und
Technologie damit beauftragte, klinische Studien mit diesem
soeben in nennenswerter Menge hergestellten Stoff vorzube
reiten und durchzuftihren, hat mich p-Interferon bei meiner
Arbeit bis heute begleitet.
In den Jahren nach 1978 entstand die international um
fangreichste Dokumentation zum klinischen Einsatz von In
terferon. Die frtihen Studien befaBten sich mit osteogenem
Sarkom und Neuroblastom unter nattirlichem p-Interferon.
Es folgten zahlreiche weitere klinische Studien und die Ent
wicklung des ersten wirksamen und praktikablen Therapie
schemas ftir ein Interferon, das des p-Interferons, zur Be
handlung des disseminierenden Herpes zoster und der adul
ten und juvenilen Virusenzephalitis. Die Arzneimittelzulas
sung ftir p-Interferon, gleichzeitig die weltweit erste Zulas
sung eines Interferons, war ein weiterer Meilenstein. Danach
ergab sich eine Kooperation mit einer japanischen Firma,
unter anderem auch in der klinischen Prtifung eines rekom
binanten, aus Escherichia coli (E. coli) gewonnenen p-Inter
ferons. SchlieBlich die Entwicklung und klinische Prtifung
von rekombinantem p-Interferon aus CHO-Zellen, die vor
bereitende Arbeit zum ersten Einsatz dieses rekombinanten
p-Interferons bei Multipler Sklerose und der Entwurf und
die Durchsetzung einer MS-Studie zusammen mit deutschen
Partnern und Lawrence Jacobs in Buffalo.
Ab Mitte 1993 fUhrten die Publikationen tiber in den
USA durchgefUhrten klinischen Studien mit p-Interferon bei
MS dazu, bei Arzten und Patienten Erwartungen zu wecken,
ohne daB die Substanz verftigbar gewesen ware. Anfang 1994
habe ich mich deshalb entschlossen, meine Erfahrungen und
mein Wissen tiber p-Interferon den betroffenen Patienten
und deren Arzten zur Verftigung zu stellen, und diese Lticke
zu schlieBen.
VI Vorwort
Dem groBen Bedarf an Information, den ich inzwischen
in zahlreichen Gesprachen erfahren habe, sol1 dieses Buch
Rechnung tragen. Vor der Abfassung habe ich diejenigen
Firmen, von denen mir bekannt ist, daB sie /i-Interferon
selbst herste11en, gebeten, mir nichtpublizierte Daten und In
formationen zur VerfUgung zu ste11en. So gesammeite Fak
ten und bereits publizierte Daten habe ich in dies em Buch
zusammengeste11t.
Mit diesem Buch kntipfe ich an die erste von mir 1981
verfaBte Broschtire tiber Interferon an. Die vorliegende Fas
sung ist denjenigen gewidmet, die diese Erfahrungen benoti
gen.
Fresach, im Marz 1995 Hans-Joachim Obert
Inhaltsverzeichnis
Interferone in Deutschland ................... .
Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Nomenklatur .................................. 8
Menschliche Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Glykosylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Gentechnologie ................................ 12
Pharmazeutische und biochemische Daten . . . . 17
Darreichungsform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Zusammensetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
pH-Wert....................................... 17
Haltbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Aminosauresequenz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Glykosylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Biochemische Analytik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Produktion und Reinigung ...................... 20
Aligemeine Pharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2'-5'Oligoadenyl-Synthetase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
f3z-Mikroglobulin und HLA-Antigene. . . . . . . . . . . 21
Tumornekrosefaktor (TNF)... .... .... ......... 22
Fc-Rezeptor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Proteinkinase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
IDO und Neopterin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Tumorassoziierte Antigene (TAA) und
antik6rperabhangige zellulare Zytotoxizitat
(ADCC).................................... 23
Steroidrezeptoren ... . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
c-myc ...................................... 23
NK-Zellaktivitat ............................. 23
Makrophagenaktivitat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
VIII Inhaltsverzeichnis
ReaktiviUit der T-Lymphozyten ................ 24
B-Lymphozyten und Antik6rperproduktion. . . . . . 24
Antiproliferativer Effekt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Differenzierung neoplastischer Zellen . . . . . . . . . . . 25
Neovaskularisation in Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Kombination von IFN-P mit anderen Stoffen . . . . 25
Antiviraler Effekt .............................. 25
Neutralisierende Antik6rper. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Bedeutung der Antik6rper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Praklinische Pharmakokinetik und Toxikologie 32
Pharmakokinetik von Interferonen, speziell von
CHO-p-Interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Arzneimittelprufung von Interferon am Tier . . . . . . . 32
Applikationsformen beim Menschen. . . . . . . . . . . . 32
Pharmakokinetik im Tier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Toxikologie von CHO-p-Interferon. . . . . . . . . . . . . . . . 39
Definition .................................. 39
Akute Toxizitat in Nagetieren ................. 41
Akute Toxikologie im Affen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Subchronische und chronische Toxizitat
bei Nagern. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Subchronische und chronische Toxikologie
beim Affen ................................. 43
Mutagenitatsuntersuchungen .................. 43
Reproduktionstoxikologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Sicherheitspharmakologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Klinische Pharmakologie ..................... 45
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
von CHO-p-Interferon . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Mengenbestimmung bei Interferonen . . . . . . . . . . . 45
Pharmakokinetik im Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Pharmakodynamik im Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Vergleich zwischen k6rpereigenem p-Interferon
und rekombinantem CHO-p-Interferon . . . . . . . . . 57
Kurz-, Mittel- und Langzeitwirksamkeit . . . . . . . . . 68
Indikationen und Dosierungsschemata . . . . . . . . 85
Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Klinische Wirksamkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Gesicherte Indikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Inhaltsverzeichnis IX
Mogliche Indikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
Dosierungsschemata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Allgemeine Grundsatze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Multiple Sklerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Akute Viruserkrankungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Chronische Viruserkrankungen ................ 148
Maligne Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) . . .. 151
Haarzelleukamie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 152
Literaturubersicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
p-Interferon bei Multipler Sklerose . . . . . . . . . . . . . . . 157
p-Interferon beim nichtkleinzelligen
Lungenkarzinom ............................... 158
p-Interferon beim Malignen Melanom ............ 158
p-Interferon bei Haarzelleukamie. . . . . . . . . . . . . . . . . 159
p-Interferon bei Condylomata acuminata. . . . . . . . . . 159
Verzeichnis der Abbildungen ................. 161
Verzeichnis der Tabellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 165
Sachverzeichnis .............................. 167
Interferone in Deutschland
In den 70er und 80er lahren waren deutsche Firmen fuhrend in der Ent
wicklung, Herstellung und klinischen Prufung von Interferonen, insbe
sondere von p-Interferon. Zu nennen sind hier die heute schon fast ver
gessenen Aktivitaten der Behring Werke in Marburg, der Dr. Karl Tho
mae GmbH in Biberach und der Bioferon, biochemische Substanzen
GmbH in Laupheim. Wichtig zu erwahnen ist die Forderung der Interfe
ronforschung durch die Bundesrepublik Deutschland. In den 1 ahren
1972-1988 flossen 50 Mio. DM an Fordermitteln des Bundesministers
fUr Forschung und Technologie in dies en Bereich. Es darf nicht uberse
hen werden, daB diese Forderung international erfolgte. So wurden in
Deutschland und in Israel parallel Projekte zur Herstellung und Erpro
bung von p-Interferon gefOrdert. Ein Ergebnis der Forschung in Israel
kommt dem deutschen Gesundheitswesen heute wieder zugute. Das der
zeit in Deutschland fUr den Arzt und den Patienten verfUgbare rekombi
nante CHO-p-Interferon, von Ares-Serono aus der Schweiz, stammt
letztlich aus dieser Forderung durch den Bundesminister fur Forschung
und Technologie.
In Tabelle 1 gebe ich einen Oberblick uber die wichtigsten Merkmale
derjenigen p-Interferone, die in der Bundesrepublik Deutschland ent
wickelt wurden oder hier verfugbar sind.
Grundsatzlich unterscheiden wir natiirliches p-Interferon von rekom
binanten p-Interferonen. Natiirliches p-Interferon stammt aus nicht ver
anderten menschlichen Bindegewebszellen, den Fibroblasten. Rekombi
nante p-Interferone sind mit gentechnischen Methoden hergestellt. Sie
stammen aus jeweils derjenigen Zelle, in die die menschliche Erbinfor
mation fur P-Interferon eingebracht wurde. Heute sind fur diese Art der
Herstellung entweder Bakterienzellen (z. B. Escherichia coli) oder Sauge
tierzellen (z. B. CHO-Zellen) gebrauchlich. Ais Kurzbezeichnung wird
die Buchstabenkombination IFN fUr Interferon benutzt und die genaue
Bezeichnung vor oder hinter dieser Kurzbezeichnung angefUgt.
Das natiirliche P-Interferon ist aus 166 Aminosauren aufgebaut. Re
kombinante p-Interferone konnen in ihrer Aminosaurestruktur von der
des natiirlichen abweichen. Ein verbreitetes p-Interferon aus Bakterien
