behçet hastalarında aktive protein c direnci ve tromboflebit ile ilişkisi

47 Pages·2009·0.42 MB·Turkish

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI
GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
DERMATOLOJİ KLİNİĞİ

BEHÇET HASTALARINDA
AKTİVE PROTEİN C DİRENCİ
VE TROMBOFLEBİT İLE İLİŞKİSİ

TIPTA UZMANLIK TEZİ

Dr. NAZLI DİZEN NAMDAR

Danışman
Doç. Dr. MUKADDES KAVALA

İSTANBUL-2009
TEŞEKKÜR

Asistanlık eğitimim ve tezimin hazırlanmasında çok büyük emek ve katkıları
olan, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım Klinik Şefimiz Doç. Dr. Mukaddes
Kavala’ya, uzmanlarıma, çok sevdiğim asistan arkadaşlarıma tezimde yardımını
esirgemeyen arkadaşım Dr.Özlem Yılmaz Albayrak ve Fehimdar Çelik’e saygı ve
teşekkürlerimi sunarım.
Başhekimimiz Prof. Dr. Hamit Okur’a, rotasyonlarımı yaptığım 1. Dahiliye
Klinik Şefi merhum Uzm. Dr. Durmuş Şendağ’a, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş’e saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
Bana verdikleri emeklerinden ve desteklerinden dolayı aileme, sevgili eşime ve
kızıma teşekkür ederim...
Dr. Nazlı Dizen Namdar
i
KISALTMALAR

APC : Aktive protein C
APCR : Aktive protein C direnci
AT : Antitrombin
BH : Behçet hastalığı
CRP : C-reaktif protein
EN : Eritema nodozum
EPCR : Endotelyal protein C reseptörü
GIS : Gastrointestinal sistem
HLA : Human lökosit antijen

HSV : Herpes Simpleks Virüs
IL : İnterlökin
INF : İnterferon
IŞP : Isı Şoku Proteinleri
KD : Kilodalton
MIC : MHC class I chain-related gene
NK : Naturel killer
TNF : Tümör Nekroz Faktör

ii
İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR........................................................................................................i
KISALTMALAR................................................................................................ii
İÇİNDEKİLER .................................................................................................iii
TABLO LİSTESİ..............................................................................................iv
ŞEKİL LİSTESİ.................................................................................................v
ÖZET.................................................................................................................vi
ABSTRACT.....................................................................................................vii
1. GİRİŞ..............................................................................................................1
2. GENEL BİLGİLER........................................................................................2
2.1. BEHÇET HASTALIĞI ..........................................................................2
2.2. AKTİVE PROTEİN C DİRENCİ.........................................................17
3. GEREÇ VE YÖNTEM ................................................................................19
4. BULGULAR................................................................................................21
5. TARTIŞMA VE SONUÇ.............................................................................30
6. KAYNAKLAR.............................................................................................33

iii
TABLO LİSTESİ

Tablo 1 : Çalışmaya alınan Behçet hastalarının demografik özellikleri
ve klinik bulguları.........................................................................21
Tablo 2 : Behçet Hastalarının klinik özelliklerine göre dağılımı
(n=116)..........................................................................................24
Tablo 3 : Klinik bulgulara göre Tromboflebit görülme sıklığı (n=116).......25
Tablo 4 : Hasta ve kontrol gruplarının APC direnci açısından
değerlendirilmeleri........................................................................26
Tablo 5 : Tromboflebit görülen, görülmeyen hastalar ve kontrol grubu
arasında APC direnci değerlendirmesi..........................................28
Tablo 6 : Klinik bulgulara göre APC direnci sıklığı (n=116).......................29
iv
ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1 : Behçet Hastalarının klinik özelliklerine göre dağılımı.................24
Şekil 2 : Hasta ve kontrol grubunun APC direnci oranlarının dağılımı......27
Şekil 3 : APC direnci oranlarının dağılımı..................................................28
v
ÖZET

BEHÇET HASTALARINDA AKTİVE PROTEİN C DİRENCİ
VE TROMBOFLEBİT İLE İLİŞKİSİ

Behçet hastalığı, tekrarlayan oral ve genital ülserler ile karakterize,
multisistemik, kronik vaskülitik bir hastalıktır. Behçet hastalarında tromboz riskinin
arttığı ve hastaların %12 ile %40 arasında trombotik komplikasyonların görüldüğü
bildirilmiştir(2). Trombozun etyolojisi henüz tam olarak bilinmemektedir. Son
zamanlarda yapılan bazı çalışmalarda Behçet hastalarında tromboz sürecinde
prokoagülan mutasyonların etkili olduğu gösterilmiştir. Faktör V Leiden
mutasyonunun neden olduğu APC direncinin en sık rastlanılan tromboz nedeni
olduğu bildirilmiştir(6).
Çalışmamızda Behçet hastalarındaki APC direncinin tromboflebit ile ilişkisi
araştırıldı. Çalışmaya S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dermatoloji
Kliniği’nde takip edilen, Uluslararası Behçet Çalışma Grubu tanı kriterlerine göre
Behçet Hastalığı tanısı konulan 116 hasta ve 70 kişilik sağlıklı kontrol grubu alındı.
Behçet hastalarında APC direnci değeri 129.63±39.70, kontrol grubunda ise
152.26±22.62 olarak bulundu, aradaki fark istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı
idi(p<0.01). Tromboflebiti olan 56 Behçet hastasının 26’sında(%46.4) APC direnci
saptanırken, kontrol grubunun 6’sında(%8.6) APC direnci saptandı ve aradaki fark
istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bulundu(p<0.01). Tromboflebiti olmayan 60
Behçet hastasının 29’unda(%48.3) APC direnci saptandı, bu değer kontrol grubuyla
karşılaştırıldığında aradaki fark istatistiksel olarak belirgin derecede yüksek olarak
bulundu (p<0.01). Tromboflebiti olan ve olmayan Behçet hastaları arasında APC
direnci görülme oranları arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0.05). APC direnci
olan ve olmayan hastalar arasında sistemik tutulum açısından belirgin farklılık
saptanmadı (p>0.05). Tromboflebiti saptanan 56 hastanın 46’sında(%82.1) eritema
nodozum saptandı, bu değer istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı bulundu
(p<0.01).
Sonuç olarak APC direncinin Behçet hastalarında görülen tromboflebit ile
direkt ilişkisini saptayamadık ancak ikincil risk faktörü olarak APC direncinin
endotel değişikliklerinde rol alabileceğini bunun için de daha geniş seriler ile ileri
çalışmaların yapılması gerektiğini düşünüyoruz.
vi
ABSTRACT

ACTIVATED PROTEIN C RESISTANCE IN BEHCET’S DISEASE
AND CORRELATION WITH THROMBOPHLEBITIS

Behcet’s Disease is a multisystemic, chronic and vasculutic disease which is
characterized by oral and genital ulceration. Patients with BD have been recognized
to be at increased risk for thrombosis and thrombotic complications have been
reported in 12-40% of patients. The precise pathogenetic mechanisms underlying the
thrombotic tendency of BD are not known. According to recent researches
conducted, it’s reported that pro-coagulation mutations are efficient in thrombosis
process of patients with BD. The mutant factor Leiden 5 leaded APCR is regarded to
be the most frequent thrombosis factor.
In our study, we observed 116 patients with BD in Goztepe Training and
Research Hospital who fullfilled the criteria of International Study Group and 70
healty individuals as a control group. The APCR level was 129.63±39.70 in patients
with BD and 152.26±22.62 in the control group. The difference was evaluated as
statistically significant. In 26 of 56 Behcet patients(%46.4) with thrombophlebitis
and in the 6 of control group(%8.6), APCR was detected. The difference statistically
was found to be meaningfull. In 29 of 60 Behcet patients(%48.3) without
thrombophlebitis, APCR was found. This ratio was found to be statistically high as
compared to the control group. Among the Behcet patients with and without
thrombophlebitis, there was no significant difference in the ratio of APCR presence.
And when we consider the patients with and without APCR, there wasn’t a precise
difference regarding systemic manifestations. 46 of 56 patients(%82.1) with
thrombophlebitis presented erythma nodosum. This was statistically significant.
As a result, we couldn’t detect a relationship revealing the correlation of
APCR in Behcet patients with thrombophlebitis. But, APCR is clearly determined in
high level in patients with BD, therefore, as a secondary risk factor, we suppose that
APCR may play a role in endothelial damage. So, it’s essential to conduct advanced
researches with wider series.

vii
1. GİRİŞ

Behçet hastalığı (BH) oral ve genital ülserlerle karakterize kronik, tekrarlayan
vaskülitik bir hastalıktır. Kutanöz bulgulara ek olarak artriküler, nörolojik, intestinal,
pulmoner, ürogenital ve kardiyovasküler sistem tutulumları da bildirilmiştir.
Etyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte; genetik, immünolojik ve çevresel
faktörler, viral ve bakteriyel infeksiyonlar, damar endotel patolojileri ve pıhtılaşma
bozuklukları sorumlu tutulmaktadır (1).
Behçet hastalarında tromboz riskinin arttığı ve hastaların %12-40' ında
trombotik komplikasyonların görüldüğü bildirilmiştir(2). Trombozun etyolojisi
henüz tam bilinmemektedir. Endotel hasarı tek başına hiperkoagülasyonu
açıklayamamakla birlikte, vasküler inflamasyona bağlı endotel disfonksiyonunun
önemli bir faktör olduğu kabul edilmektedir(3). Ayrıca protein C, protein S ve
antitrombin (AT) yetmezliği ile antifosfolipid antikorlarının varlığı da Behçet
hastalalığındaki trombozdan sorumlu tutulmaktadır(4). Son zamanlarda yapılan
çalışmalarda Behçet hastalarında tromboz sürecinde prokoagülan mutasyonların
etkili olduğu gösterilmiş ve aktive protein C direnci (APCR) olarak adlandırılan
defektin en sık rastlanılan tromboz nedeni olduğu bildirilmiştir(5). Aktive Protein
C(APC) hemostaz mekanizmasında yer alan Faktör V’i inaktive ederek antikoagülan
etki göstermektedir. APC direnci ise in vitro test temelinde plazmada anormal olarak
azalmış antikoagülan cevabı tanımlamaktadır. APC direncinde altta yatan neden
Faktör V genindeki noktasal mutasyondur ve “Faktör V Leiden” olarak
adlandırılır(5,6). Bu mutasyon sonucu APC’nin Faktör V’i inaktive etmesi 10 kat
azalarak tromboz riski artar(6). Literatürde Behçet hastalarında Faktör V Leiden
mutasyonunu araştıran çeşitli çalışmalar yapılmış ve venöz trombozu olan hastaların
%37’si ile %42’sinde, trombozu olmayan hastaların ise %9.4 ile %11’inde bu
mutasyonun görüldüğü bildirilmiştir(7-9).
Tromboz riskinin arttığı BH, pretrombotik bir durum olarak
tanımlanmaktadır(10).
Biz de çalışmamızda en sık tromboz nedeni olan APC direncini Behçet
hastalarında araştırarak tromboflebit ile ilişkisini saptamayı amaçladık.
1
2. GENEL BİLGİLER

2.1. BEHÇET HASTALIĞI
Yineleyen oral, genital ülserler ve üveit ile karakterize üçlü semptom
kompleksi olarak tanımlanan Behçet Hastalığı, mukokutan ve göz tutulumu dışında
eklemler, pulmoner, gastrointestinal, ürogenital, kardiyak, damar ve sinir
sistemlerinin de tutulabildiği, temel patolojisi vaskülit olan kronik, sistemik,
inflamatif bir hastalık olarak kabul edilmektedir. Farklı populasyonlarda farklı klinik
özellikler gösteren hastalık alevlenme ve remisyonlarla seyreder ve doku hasarına
yol açabilir(2).

2.1.1. Behçet Hastalığının Tarihçesi
Hipokrat’ın, BH’na benzer klinik bulguları olan olguları tanımladığı
bilinmektedir. 1908’de Bluthe, 1923’de Planner ve Remenovsky, 1924’de Shigeta,
1931’de Adamantiadis ve 1934’de Whitwell tarafından üçlü semptom kompleksine
uyan bulgular gözlenmişse de, tüm bu otörler olgularında bu semptomların
rastlantısal olarak bir arada olduğunu tüberküloz, sifiliz gibi enfeksiyonlarla ilşkili
olabileceği görüşünü taşımaktaydılar(11).
Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet kendi ismi ile tanımlanacak olan bu hastalık
hakkındaki ilk görüşlerini Deri Hastalıkları ve Frengi Arşivi dergisinde yayınlanmış
ve 1937’de "Dermatologische Wochenschrift" isimli dergide dünyaya duyurmuştu.
1947 yılında ise, Cenevre’de yapılan Uluslararası Dematoloji Kongresi’nde üçlü
semptom kompleksi "Morbus Behçet" Behçet Hastalığı olarak kabul edilmiştir(11).
Zamanla BH’nın bu üçlü semptom kompleksinden ibaret olmadığı;
kardiyovasküler sistem, gastrointestinal sistem, sinir sistemi, eklemler, akciğerler,
böbrekler ile daha başka deri bulgularının eşlik edebileceği multisistemik kronik
inflamatuvar bir hastalık olduğu anlaşılmıştır(11).
Dr. Hulusi Behçet’in hastalığı tanımlamasından sonra, diğer araştırmacıların
katkıları ile Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu oluşturularak tanı kriterleri
belirlenmiştir. Her iki yılda bir ulusal ve uluslararası Behçet Hastalığı konferansları
2