Table Of ContentA. Teufel
BASICS Humangenetik
Andreas Teufel
unter Mitarbeit von Tiziana Galante
BASICS
Humangenetik
ELSEVIER
URBAN & FISCHER München
URilAN& FISCI·IEI~
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Elsevier GmbH, Urban & Fischer Verlag, Hackerbr·ücke 6, 80335 Mlinchen
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Die Erkenntnisse in der Medizin unterliegen laufendem Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Der Auwr dieses Werkes hat große
Sorgfalt darauf verwendet, dass die in diesem Werk gemachten therapeutischen Angaben (insbesondere hinsichllich Indikation, Dosierung und
unerwünschter Wirkungen) dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Nutzer dieses Werkes aber nicht von der Verpflich·
tung, anhand weiterer schriftlicher Informationsquellen zu überprüfen, ob die dorr gemachten Angaben von denen in diesem Buch abweichen,
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I. Auflage 20 I I
© Elsevier GmbH, München
Der Urban & Fischer Verlag ist ein lmprint der Elsevier GmbH.
II 12 13 14 15 5 4 3 2
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Um den Textfluss nicht zu stören, wurde bei Patienten und Berufsbezeichnungen die grammatikalisch maskuline Form gewählt. Selbstverständ
lich sind in diesen Fällen immer Frauen und Männer gemeint.
Planung: Bettina Meschede
Lektorat: Petra Eichholz
Redaktion + Register: Text+ Design jutta Cram, Augsburg
Herstellung: Peter Sutterlitte, Rainald Schwarz
Satz: Käse!, Krugzell
Druck und Bindung: L.E.G.O. S.p.A., Italien
Umschlaggestaltung: SpieszDesign, Neu-Uim
Titelfotografie: © Digita!Vision/Gettylmages, München
Gedruckt auf 115 glqm Eurobulk I, I f. Vol.
Printed in ltaly
ISBN 978·3-437-42 476-2
Aktuelle Informationen finden Sie im Internet unter www.elsevier.de und www.elsevier.com
Vorwort IV I V
Liebe Leserinnen und Leser, deinden Ärzten vieler Fachrichtungen ein Grundverständnis
genetischer Zusammenhänge weit über die Frage genetischer
die BASICS-Reihe wird normalerweise von Studenten für Syndrome oder kindlicher Fehlbildungen hinaus.
Studenten geschrieben. Dass dies beim vorliegenden Buch Als Internist hoffe ich, das Fach Humangenetik im Sinne der
nicht der Fall ist, deutet schon darauf hin, dass die Human BASICS-Reihe zusammenfassen und somit die Grundzüge
genetik als vermeintlich kleines Fach mit vordergründig sehr der Genetik, aber auch die enorme Komplexität der Erkran
komplexen Zusammenhängen nur von sehr wenigen Studie kungen für Studierende verständlich erklären und auf die
renden größere Beachtung findet Dennoch soll auch dieses wesentlichen Fakten reduzieren zu können.
Buch den Grundsätzen der BASICS-Reihe folgen und einen Mein besonderer Dank gilt Frau cand. med. Tiziana Galante,
möglichst einfachen Einblick in die Grundlagen der Genetik die das Manuskript aus studentischer Sicht evaluiert und mir
und einen breiten Überblick über ihre klinische Bedeutung diesbezüglich wertvolle Hinweise gegeben hat Frau Dr. Ulrike
bieten. Teufel danke ich für die kritische Durchsicht einzelner pädia
Derzeit erleben wir im Windschatten des Humanen Genom trischer Kapitel. Frau Bettina Meschede danke ich außer
projekts einen enormen Aufschwung der genetischen Erkennt ordentlich für die Überlassung des Buchtitels und die anfäng
nisse und damit auch des Faches Humangenetik. So gehört liche Betreuung. Frau Eichholz danke ich für ihre geduldige
heute in vielen Disziplinen eine genetische Testung zum Durchsicht des Manuskripts und für ihre Hilfe bei der Abbil
Standard bei der Behandlung von Erkrankungen wie zum dungssuche und -gestaltung.
Beispiel dem Mamma- und Kolonkarzinom vor der Behand Schließlich möchte ich meiner Frau und meinem Sohn, Ana
lung mit spezifischen Antikörpern. Nicht zuletzt durch die Paula und Lucas, für ihre Geduld während des Schreibens des
derzeitige Einführung von neuen Sequenziertechnologien, Buches danken. Es hat viel mehr Zeit gekostet, als anfänglich
die eine Sequenzierung des menschlichen Genoms in nur gedacht _. .
wenigen Tagen erlauben, ist für die nächsten Jahre eine starke Ich wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen und hoffe, dass das
Zunahme solch genetisch bedingter Stratifizierungen der Buch die Faszination der modernen Genetik vermitteln kann.
Therapie von Erkrankungen zu erwarten und damit eine zu
nehmende Personalisierung der Medizin_ Dieser zunehmende Mainz, im Oktober 2010
Einfluss genetischer Dispositionen verlangt von den behan- Andreas Teufel
Autor
Priv.-Doz. Dr. med. Dr. rer. nat. Andreas Teufel, Facharzt liehe Schwerpunkte: genomweite genetische Expressions
für Innere Medizin, Oberarzt der Allgemeinen Internistischen studien, genetische Netzwerke und deren Bedeutung für die
Poliklinik und Interdisziplinären Hepatologischen Station Prognose und Therapie von onkologischen und hepatolo
der I. Medizinischen Klinik und Poliklinik der Universitäts gischen Erkrankungen.
medizin Mainz; promovierter Bioinformatiker, Wissenschaft-
Inhalt
VI lVII
A Allgemeiner Teil 2-43 lmprinting-Defekte .. . 58- 59
0. 0 0 0 0 • •• 0 0 •• •• 0 0 .
Molekulare Grundlagen 2- 15 I Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom ..... 58
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Zellen, Chromosomen . 2 Kongenitale Fehlbildungen 60- 61
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ••• 0 0 • 0 •
I Aufbau der DNA, Replikation 4
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 I Neuralrohrdefekte, Holoprosenzephalie, Herz
I Gene, humanes Genom 6
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 • 0 0 • fehler, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten 60
I Transkription 8 0 0 • 0 • 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Translation
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 • 10 Endokrinclogische Erkrankungen 62-67
I Zellzyklus 12 0 0 • 0 • 0 ••
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 • 0 0 4 I Phenylketonurie (PKU) 62
I Meiose 1 0 •••• • 0 • 0 •• •••• 0 • 0 •
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0. I Hämochromatose 64
0 0 ••• 0 0 • 0 ••• •• 0 • 0 0 0 0 0 0 0
_ I Adrenogenitales Syndrom (AGS) . 66
Mutationen 16 23 0 •• • ••• 0 •• 0
0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Chromosomenaberrationen 16 Muskuläre Erkrankungen 68-69
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •• • • 0 •• 0 • 0 0
I Genmutationen, DNA·Reparatur, genetische
I Muskeldystrophien 68
Variabilität 18 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0 •••• 0 •
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Tumorgenetik 20 Neurologische Störungen ... 70-73
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •• 0 •••• 0 ••
I Epigenetik 22
0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • I Mentale Retardierung ... 70
0 • 0 • • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
_ I Chorea Huntington 72
Vererbungslehre 24 33 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 •• 0 0 0 •• 0 0 • •
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Vererbungslehre Mendel I 24 Sonstige 74-85
0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0. 0. 0 •• • • • •• • 0 •• •• 0 ••• 0 0 ••• 0 0 0
I Vererbungslehre Mendel li 26 I Skelettdysplasien 74
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Multifaktorielle Vererbung 28 I Marfan-Syndrom 76
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0 0 0 0 0 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Stammbaumanalysen .. 30 I RettoSyndrom 78
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Populationsgenetik, Hardy-Weinberg-Äquilibrium 32 I Fragiles-X-Syndrom 79
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
I Mukoviszidose (zystische Fibrose) 80
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Methoden der Gentechnik 34-43 I Hämatologische Erkrankungen 82
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Harrnatosen 84
I Chromosomenanalyse . 34 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Gelelektrophorese, Restriktionslängen·
Teratogenität 86-89
polymorphismus 36 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 . 0 0. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Polymerase-Kettenreaktion 38 I Teratogenität I 86
0 0 0 0 0 • • •• 0 ••••• • 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I DNA-Sequenzierung 40 I Teratogenität li 88
0 0. 0 0 0 0 0 0 0 • 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0
I Microarrays . 42
0 0 0 0 0 ••••••• • •• 0 • • 0 0 • 0 0 • 0 • Hereditäre Tumorerkrankungen 90- 99
0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Hereditäres Mammakarzinom 90
B Spezieller Teil ... 46-99 0 • •• 0 • • 0 • ••• • •
0 0. 0 . 0 ••••••• 0 0 • •• 0. I Lynch-Syndrom, hereditäres nicht polypöses
I Genetische Beratung ... 46 Kolonkarzinom (HNPCC), familiäre adeno
0 • • • • • ••••• 0 0 0 ••••
matöse Polyposis (FAP) .. 92
0 0 0 • • 0 •• 0 0 0 0 0 0 •• 0
Autosomale numerische Chromosomen I Multiple endokrine Neoplasien (MEN) 94
0 • 0 •• 0 •
aberrationen . 48-51 I Li-Fraumeni-Syndrom 96
0 • 0 •• 0 •• 0 0 ••• 0 0 •• • 0 0 • • 0 0 • I Retinablastom .. .. ...0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .0 .• .0 .0 .••. 0 • 0 0 0 0 0 98
I Trisomie 21, Down-Syndrom 48 0 •••• • •
0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
I Trisomie 18, Trisomie 13 .. ... .. 50
0 • ••• 0 • 0 •• • C Fallbeispiele .... ........ .... ... ..... 100-106
Gonasomale Chromosomenaberrationen 52- 55 I Fall I: Kolonkarzinom .... . 102
0 • 0 ••• • •• •••••• 0 0
I Fall 2: Minderwuchs ...... 104
I Klinefelter-Syndrom, Triple-X-Syndrom . 52 0 •• 0 0 •••• • • •• 0 0
0 ••• • • I Fall 3: Genetische Diagnostik 106
I Ullrich-Turner-Syndrom .... .... 54 0 • 0 0 0 •• • 0 ••• • 0 •
0 • • •••• • • • •
Strukturelle Chromosomenstörungen 56-57 DAnhang .... 107
0 •• 0 • 0 • •• •••••••••• • ••• • •
I Wolf-Hirschhorn-Syndrom, Cri·du-Chat, I Quellenverzeichnis 10 7
0 ••••••• • • 0 • 0 ••• 0 0 •• • 0 •
Williams-Beuren .. .. 56
0 • •• 0 ••• • 0 ••• ••••• 0 0
I Rubinstein-Taybi, Mikrodeletionssyndrom 22q11 57 E Register ... 108- 110
0 • •• • 0 •••••••• 0 • • •• ••• • 0 •
Abkürzungsverzeichnis
ß-HCG Beta-Untereinheit des humanen Chorion- ONA Oesoxyribonukleinsäure (eng!. desoxy-
gonadotropins ribonucleic acid)
3-ß-HSO 3-beta-Hy d roxysteroid-Oeh yd rogenase dTTP 2-Oesox yribon ucleotid tri phospha t
17-0HP 17-Hydroxyprogesteron EFG epidermal growth factor
A Adenin eng!. Englisch
Abb. Abbildung EPH eng!. edema, proteinuria, hypenension
ABL-Gen Abelson-murine-leukemia-viral-oncogene- etc. et cetera
homolog· I-Gen Fl erste Filialgeneration
Ac Acetylierung F2 zweite Filialgeneration
ACTH eng!. adrenocorticotropic hormone = FAP familiäre adenomatöse Polyposis
Kortikotropin FBNl Fibrillin-1-Gen
AE Alkohol-Embryopathie FGFR-3 Fibroblasten-Wachstumsfaktor
AFP Alpha-Fetoprotein (eng!. fibroblast growth factor receptor 3)
AGS adrenogenitales Syndrom FISH Fluoreszenz· in·si tu· Hybrid isieru ng
Ala Alanin FoxP4 Forhead Box Protein P4
APC-Gen Adenomous-Polyposis-coli -Gen G Guanin
Arg Arginin G-Phase Gap -Phase
1 1
Asn Asparagin G-Phase Gap -Phase
2 2
Asp Aspartat G-Banden Giemsa-Banden
BamHI aus dem Bacillus amyloliquefaciens Gin Glutamin
gewonnenes Enzym Glu Glutamat
BCR Breakpoint-CI uster-Region Gly Glycin
BH Tetrahydrobiopterin GOT GIu tama t-Oxalacetat-Tra nsam i nase
4
bp Basenpaar GPT GIu tamat-Pyruva t-Transaminase
BRCA Breast-Cancer HAT Histonacetyl transferasen
bzw. beziehungsweise HbF fetales Hämoglobin
c
Cytosin hCG humanes Choriongonadotropin
ca. zirka HOAC Histondeacetylasen
CA125 Tumormarker HO-Gen Huntington disease gene
CBP CREB-binding protein (CREB =cAMP HFE-Gen High-lron-Fe-Gen
response element binding) His Histidin
cGy Zentigray (Energiedosis) HIV menschliches Immunschwächvirus
CHK2-Gen Checkpoint-Kinase-2-Gen (human immunodeficiency virus)
CK Creatinkinase HLA-Komplex Human-leucocyte-antigen-Komplex
cm Zentimeter HNPCC hereditary non-polyposis colorectal
CML chronisch myeloische Leukämie cancer
CMV Zytomegalievirus hnRNA heterogene nukleäre Ribonukleinsäure
CpG-Gruppen Cytosin-phosphatidyi-Guanosin-Gruppen IF Initiationsfaktoren
CT Computertomografie lle Isoleuein
C-Terminus Carboxy-Terminus 10 In telligenzq uotien t
CTFR cystic fibrosis conductance regulator KHK koronare Herzkrankheit
CYP21A 2-Gen Cytochrome P450, subfamily XXIA kras Kirsten-rat -sarcoma -Gen
(Steroid-21-hydroxylase, Congenital L-Dopa Levodopa
adrenal hyperplasia), polypeptide 2 Leu Leuein
Cys Cystein LFS Li-Fraumeni-Syndrom
d. h. das heißt Lys Lysin
dATP 2-Desoxyribonucleotidtriphosphat Mb Megabase
dCTP 2-Desoxyribonucleotidtriphosphat MOFl MyoO family inhibitor
ddATP Didesoxytriphosphat Me Methylierung
ddCTP Oidesoxytriphosphat MECP2 Methyi-CpG-bindendes Protein 2
ddGTP Didesoxytriphosphat MEN multiple endokrine Neoplasien
ddTTP Didesoxytriphosphat Met Methionin
dGTP 2-Desoxyribonucleotidtriphosphat ml Milliliter
DMD Dystrophin-Gen MLHl MutL homolog I
DMPK Dystrophia-Myotonica-Protein- MLH3 MutL homolog 3
Kinase-Gen Mrd. Milliarde
Abkürzungsverzeichnis
VIII I IX
mRNA Messenger-Ribonukleinsäure s Sek.
( engl. ribonucleic acid) s Svedberg-Einheiten (Maß für das
MRT Magnetresonanztomografie Sedimentationsverhalten der Protein-
MSH2 MutS proteinhomolog 2 komplexe)
MSH6 MutS homolog 6 s. Abb. siehe Abbildung
MTHFR Methylen-Tetra hyd rofola t-Reduktase s. Tab. siehe Tabelle
NF1 Neurofibromatose Typ 1 Ser Serin
NF2 Neurofibromatose Typ 2 SERCA sarkoplasmatisches und endoplasma-
ng Nanogramm tisches Retikulum
N-Terminus Amino-Terminus SNP single nucleotide polymorphism
OH-Gruppe Hydroxygruppe sog. sogenannte/r/s
p Phosphorylierung S-Phase Synthese-Phase
p53-Gen Tumorsuppressorgen SSW Schwangerschaftswoche
PAAP-A Pregnancy-associated plasma protein A T Thymin
p-Arm petit-Arm (kurzer Arm eines Tab. Tabelle
Chromosoms) TEFB Transcription Elongation Factor B
PCR Polymerase-Kettenreaktion Thr Threonin
(eng!. polymerase chain reaction) TORCH teratogene Infektionen
Phe Phenylalanin tRNA Transfer-RNA
PKU Phenylketonurie Trp Tryptophan
PMS1 postmeiotic segregation increased I TSCI-Gen Tuberous-Sclerosis-1-Gen
PMS2 postmeiotic segregation increased 2 TSC2-Gen Tu bero us-Scl erosis-2- Gen
prä-mRNA Prä-messenger-Ribonukleinsäure Tyr Tyrosin
Pro Prolin U2-Untersuchung zweite Untersuchung
PTPN1-Gen Protein-Tyrosin-Phosphatase I (bei Neugeborenen)
q-Arm langer Arm eines Chromosoms UBE3A-Gen ubiquitin protein ligase E3A
Rb Retinablastom UV-Licht ultraviolettes Licht
R-Banden Revers-Banden Val Valin
RET-Gen auf dem langen Arm des Chromosoms I 0 VANGL1 Van Gogh·like 1
(Protoonkogen), (Schilddrüsenkarzinom) VEGF vascular endothelial growth factor
RFLP Restriktionslängenpolymorphismus z. B. zum Beispiel
RNA Ribonukleinsäure (eng!. ribonucleic acid) ZNS Zentralnervensystem
--
Molekulare Grundlagen Vererbungslehre
2 Zellen, Chromosomen 24 Vererbungslehre Mendell
4 Aufbau der DNA, Replikation 26 Vererbungslehre Mendelll
6 Gene, humanes Genom 28 Multifaktorielle Vererbung
8 Transkription 30 Stammbaumanalysen
10 Translation 32 Populationsgenetik, Hardy-Weinberg
12 Zellzyklus Äquilibrium
14 Meiose
Methoden der Gentechnik
Mutationen
34 Chromosomenanalyse
16 Chromosomenaberrationen 36 Gelelektrophorese, Restriktions-
18 Genmutationen, DNA-Reparatur, längenpolymorphismus
genetische Variabilität 38 Polymerase-Kettenreaktion
20 Tumorgenetik 40 DNA-Sequenzierung
22 Epigenetik 42 Microarrays
