Table Of ContentT.C.
Dr. Siyami Ersek
Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi
İstanbul
Aort Kapak Sklerozu ile Sistemik Endotel Disfonksiyonu
Arasındaki İlişkisinin Araştırılması
Kardiyoloji Uzmanlık Tezi
Tez Yöneticisi Dr. Tuna Tezel
Dr. Hüseyin KILIÇ
İSTANBUL 2006
T.C.
Dr. Siyami Ersek
Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi
İstanbul
Aort Kapak Sklerozu ile Sistemik Endotel Disfonksiyonu
Arasındaki İlişkisinin Araştırılması
Dr. Hüseyin KILIÇ
Kardiyoloji Uzmanlık Tezi
Tez Yöneticisi Dr. Tuna Tezel
İSTANBUL 2006
2
TEŞEKKÜR
Türkiye’de Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisinin kurulması ve gelişmesinde büyük
emeği olan, hastanemizin kurucusu, merhum Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla
anıyorum.
Sayın Başhekim Prof. Dr. İbrahim Yekeler’e
Başta tez çalışmamda yönlendirme ve desteklerini benden esirgemeyen Kardiyoloji
Klinik Şefi Dr. Tuna Tezel başta olmak üzere; klinik şefim Dr. Birsen Ersek’e ve ihtisas
sürem boyunca birlikte çalıştığım Kardiyoloji Klinik Şefleri Dr. Aydın Çağıl, Dr. Tanju
Ulufer, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Kemal
Yeşilçimen’e, Doç. Dr. Mehmet Eren’e, Doç. Dr. Osman Bolca‘ya, Doç. Dr. Gülşah
Tayyareci’ye
Kardiyoloji Şef Muavinlerimiz Dr. Hasan Sunay, Dr. Öner Engin, Dr. Recep Öztürk,
Doç. Dr. İzzet Erdinler, Doç. Dr. Şevket Görgülü’ye ve Doç. Dr. Seden Çelik‘e Kalp Damar
Cerrahisi, Göğüs Cerrahisi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Şef ve Şef Muavinlerine,
başasistan, uzman ve asistanlarına,
Tez çalışmamda büyük destek ve yardımlarını gördüğüm başta Dr. Özer Soylu ve Dr.
Aydın Yıldırım olmak üzere diğer başasistan ve uzmanlarımıza ve asistan arkadaşlarıma,
hastane hemşireleri, personeli ve tüm çalışanlarına, bugünlere gelmemde katkısı olan aileme
ve dostlarıma,
Teşekkürlerimi sunarım.
3
İÇİNDEKİLER Sayfa
GİRİŞ .........................................................................................................5
GENEL BİLGİLER..................................................................................6
MATERYAL ve METOD.......................................................................35
BULGULAR............................................................................................38
TARTIŞMA VE SONUÇ........................................................................41
KAYNAKLAR.........................................................................................43
4
GİRİŞ
Aort kapak sklerozu/AKs aort kapak hareketlerinde belirgin kısıtlılığın eşlik
etmediği kalınlaşma, ekojenite artışı ve kalsifikasyonla karakterizedir.1,2 Oldukça sık
rastlanan bir durum olup 65 yaş üstü popülasyonda %21-26, 85 yaş üstü popülasyonda ise
%48 sıklıkta görülmektedir.3,4 AKs’nin klinik önemini oluşturan birinci nokta, cerrahi
olarak tedavi edilmediği taktirde prognozu kötü olan semptomatik aort darlığının öncü
lezyonu olmasıdır. Dejeneratif aort kapak hastalığı bir ucunda hafif AKs diğer ucunda
semptomatik aort darlığı bulunan bir klinik spektrumu içermektedir. AKs aort darlığına
neden olmadığı, dolayısıyla hemodinamik olarak anlam taşımadığı koşullarda bile artmış
kardiyovasküler olay; miyokard infarktüsü, anjina pektoris, konjestif kalp yetersizliği,
inme, kardiyovasküler nedenli ölüm sıklığı ile ilişkili bulunmuştur.3
Total kolesterol, düşük yoğunluklu lipoprotein/LDL, lipoprotein a, trigliserid
düzeylerindeki yükseklik; azalmış yüksek yoğunluklu lipoprotein/HDL düzeyi; erkek
cinsiyet; sigara kullanımı; hipertansiyon; diyabet gibi geleneksel ateroskleroz risk
faktörlerinin AKs görülme sıklığını artırdığı gösterilmiştir, bu risk faktörlerinin endotel
disfonksiyonu ve kapak hasarının muhtemel nedenleri olduğu düşünülmektedir.5-10
Endotel disfonksiyonunun göstergelerinden biri azalmış nitrik oksit/NO ve prostosiklin
aktivitesidir. Bu iki molekül endotel düzeyindeki inflamatuar aktivitenin önemli
düzenleyicileridir.11 İnflamasyon, ateroskleroz risk faktörlerinin hazırladığı zeminde
endotel disfonksiyonunun ve AKs’nin önemli nedenlerindendir.12
NO sistemik vasküler endotelyal sistemin fonksiyonlarının sürdürülmesinde
önemli bir role sahiptir.13 AKs ve endotel disfonksiyonu benzer risk faktörlerini ve benzer
aterosklerotik patogenez sürecini paylaşmaktadır.14
Bu çalışmanın ışığında ‘bilinen koroner hastalığı bulunmayan bir populasyon
incelenerek’ Aks’nin altında yatan patogenetik mekanizmanın endotel disfonksiyonu olup
olmadığı sorusunu cevaplamayı amaçladık.
Bu noktadan yola çıkarak AKs bulunan ve bulunmayan kişilerde ekokardiyografik
parametreleri kullanılarak brakiyal arter fonksiyonlarının yanı sıra aortun elastik
fonksiyonlarını da değerlendirerek Aks’nin altında yatan nedenin hem musküler hem de
elastik arterleri etkileyen jeneralize bir endotel disfonksiyonu olabileceğinin kanıtına
çalışılmıştır.
5
GENEL BİLGİLER
Aort Kapak Sklerozu
Aort kapak sklerozu/AKs transtorasik ekokardiyografik inceleme sırasında aort
kapakçıklarında ekojenite artışı ve kalınlaşmanın izlendiği fakat kapak hareketinde
kısıtlanmanın eşlik etmediği ve Doppler ekokardiyografi ile ölçülen aort ileri akım hızının
2.0 m/sn‘yi geçmediği bir durumla karakterizedir.3 (Şekil 1) Kalsifik aort kapak hastalığı
ise bir ucunda hafif derecede AKs’nin diğer ucunda ise ileri derecede aort stenozunun
bulunduğu bir hastalık spektrumunu ifade etmektedir.
AKs klinikte sıkça rastlanan ve 65 yaş üstü populasyonun %21-26’sını etkileyen
bir durumdur. Bu sıklık 75 yaş üstünde %37 ye kadar çıkmaktadır. Aort stenozu ise 65 yaş
üstünde %2.6, 85 yaş üstünde %4 sıklıkta görülür.3 Faggiano ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada 15 AKs bulunan ortalama yaşı 68 ve aort ileri akım hızı ortalaması 1.79 m/sn
olan 400 hasta 4 yıl boyunca izlenmiştir. Takip sonucunda aort ileri akımında ortalama
0.073 m/sn/yıl artış gözlenmiş bunların %6 ’sında aort velositesinde hızlı artış (>0.3
m/sn/yıl) gözlenmiştir. %2,5 vakada ileri aort stenozu (aort ileri akımı >4 m/sn),
%5.2’sinde orta derece aort stenozu (aort ileri akımı >3m/s), %25 vakada ise hafif aort
stenozu (aort ileri akımı >2m/sn) toplamda 1/3 hastada değişik derecede aort stenozu
gözlenmiştir ve AKs’nin ilerleyici bir hastalık olduğu sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada
yaş (>70), erkek cinsiyet ve artmış vücut kitle endeksi (>30 kg/m2) aort ileri akım
hızındakidaki artış hızıyla ilişkili bulunmamıştır.
Aort kapağın ventrikül ve aort yüzeyini endotel kaplar. Endotel tabakalarının
arasında 3 tabaka daha mevcuttur. Kapağın sertliğini fibroz tabaka sağlar. Serttir ve kapak
kenarına paralel kollajen liflerinden oluşur. Ventriküler tabaka kapağın elastikiyetini
sağlar, kapağın kenarına dik uzanan elastik liflerden oluşur. Spongiyoza tabakası kapağın
1/3 proksimal tabanını yapar ve gevşek bağ dokudan oluşur.16 (Şekil 2) Makroskopik
olarak yaşlanmayla birlikte aort kapak diffüz olarak kalınlaşır. Arantiüs nodülü
belirginleşir. Doku düzeyinde ise aort sklerozunun erken döneminde endotelde bozulma
endotel altı bölgede hücre içi ve hücreler arası lipid birikimi ve makrofaj infiltrasyonu
gözlenir. Endotele komşu fibroza tabakasında kalınlaşma protein, lipid ve kalsiyum
6
birikimi vardır. Bu değişiklikler özellikle kapağın menteşe gibi çalışan bazal kısmında
oluşur. Aort sklerozunun ciddiyeti arttıkça değişim belirgin hale geçer. Kalsifik nodüller
kapak hareketinin en fazla olduğu kapağın aort köküyle birleştiği bölgenin aortik
yüzeyinde oluşur.17
Belirtildiği gibi başlangıçtaki olay özellikle mekanik stres bölgelerinde oluşan
endotel hasarıdır. (Şekil 3) Hasarlı bölgeden plazma lipoproteinleri endotel altı bölgeye
infiltre olur. Okside LDL gelişmesiyle bölgeye makrofaj göçü başlar ve bunlar köpük
hücrelerine dönüşürler. Okside LDL ayrıca fibroblaslardan kalsifikasyonun başlaması için
çekirdek oluşturacak maddelerin de salgılanmasını uyarır. Makrofajlar ile birlikte
infiltrasyon bölgesine gelen T lenfositlerinin salgıladığı beta transforming growth faktör,
ekstraselüler matriks sentezini tetikler. Bu maddenin uyarısı ile osteoblast benzeri hücreler
oluşur ve osteopontin, osteonektin sentezi başlar. Osteopontin kemikleşmede rol oynayan
bir proteindir. Kalsifiye aort kapaklarında lameller kemik oluşumu ve fibroblastları
osteoblastlara çevirme gücü olan gen ekspresyonları gösterilmiştir.(Şekil 3.4.5) Aort
yapraklarındaki düzensiz kalınlaşmanın dejeneratif aort darlığının öncüsü olduğuna
inanılmaktadır. Kapak kalınlaşması öncül lezyon olup lipid birikimi, hücre infiltrasyonu
ve ekstraselüler maddelerin toplanmasıyla açıklanmaktadır. İleri dönemde kalsiyum
birikimi ön plana geçmektedir. Lezyonun çapı arttıkça lipit çekirdek belirgin hale gelir.
İnflamatuar hücreler azalır kalsifikasyon başlar. Yaprakların annulusa bağlandıkları yerde
biriken kalsiyumun yaprak hareketlerini kısıtlanması ile aort darlığı ortaya çıkar.
Dejeneratif aort darlığında tabandan uca doğru ilerleyen ve gerçek bir komissüral füzyon
olmadan yaprakların hareketini kısıtlayan bir kalsifikasyon mevcuttur.17 (Şekil 6)
Artmış toplam kolesterol, LDL, lipoprotein a, trigliserit, düşük HDL
kolesterol düzeyi, erkek cinsiyet, sigara kullanımı, hipertansiyon, diyabetes mellitus gibi
geleneksel ateroskleroz risk faktörleri yapılan araştırmalarda artmış AKs sıklığı ile
ilişkili bulunmuştur.5-10 Ayrıca hiperparatroidi, son dönem böbrek yetersizliği, Paget
hastalığı ve biküspit aort kapak gibi konjenital aort kapak anomalilerinin de artmış AKs
sıklığı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir 18-20
Endotel disfonksiyonunda NO ve prostasiklinin endotel üzerindeki etki ve
kontrolünün kaybolması önemli rol oynamaktadır. Bu iki molekül aynı zamanda
damardaki inflamatuar aktivitenin çok önemli iki düzenleyicisidir.11 Buna paralel vücuttaki
artmış inflamatuar aktivite AKs gelişmesinde son derece önemli rol oynamaktadır.21
Sklerotik aort kapaklarda T lenfositler belirlenmiştir 22-24 ve inflamatuar sitokin düzeyleri
de yüksek bulunmuştur. Bu durum kapakta bir hasar-onarım döngüsünün sürmekte
7
olduğunu göstermektedir. Vasküler hücre adezyon molekülü 1 gibi normal kapakta
bulunmayan adezyon molekülleri de hasta kapakta eksprese edilmeye başlanmıştır.
Monositler bu adezyon moleküllerine yapışarak subendotelyal bölgeye kemotaksik
moleküllerin yardımıyla geçmekte ve makrofajlara farklılaşmaktadırlar.25,26,27
Transforming growth faktör beta 1/TGF-β1’in kapaktaki kalsifikasyon
oluşumunda önemli bir role sahip sitokin olduğu düşünülmektedir. Yapılan
immünhistokimyasal çalışmalarda kalsifik aort kapakta normal kapağa göre artmış
düzeyde TGF-β1 miktarı belirlenmiştir.28 TGF-β1 kemik yapımı uyarıcı etkiye sahip bir
sitokindir.29,30 Sklerotik kapakta TGF-β1 ekstraselüler matrikste TGF-β1 bağlayıcı
proteine bağlı olarak bulunmaktadır ve matriks metalloproteinazların/MMPs proteaz
aktivitesi sonucunda serbest hale geçmektedir.31,32 Yapılan deneysel çalışmalar artmış
TGF-β1’in hücresel migrasyonu, agregasyonu, alkalen fosfataz aktivitesi içeren apopitotik
kalsifikasyon oluşumunu uyardığı belirlenmiştir.28,33
Sklerotik aort kapakta lipidlerin varlığı yıllar önce belirlenmişti. Fakat sklerozla
arasındaki ilişkinin mekanizması bilinmemekteydi. Bugün eldeki kanıtlar dokudaki
lipidlerin kalsifikasyonu uyardığını göstermektedir.34,35 Aort kapağın mineral bileşimi
dokudaki kolesterol düzeyiyle ilişkilidir ve kolesterol kapakta kalsiyum kristallerinin
kümelenmesine neden olmaktadır.36 25 hidroksi kolesterol gibi okside kolesterol ürünleri
koroner aterosklerozda da bulunmaktadır ve kapak kalsifikasyonunu da in vitro
çalışmalarda hızlandırdığı belirlenmiştir.33 Okside lipidler sklerotik kapağın erken
lezyonlarında bulunur ve kapaktaki ateroskleroz sürecini inflamasyon, apopitozis ve
MMPs ekpresyonunu attırmak gibi pek çok mekanizma üzerinden uyarmaktadır.24,40,41
Yüksek kolesterollü diyetle beslenen tavşanların aort kapağında makrofaj seviyesinin
arttığı ve kemik matriks proteinlerinin oluştuğu görülmüş ve atorvastatin kullanımı ile bu
etki önlenebilmiştir.42
Arterdeki aterosklerotik plaklarda fibroz doku gelişiminde ve plağın
kalsifikasyonunda vasküler düz kas hücrelerinin önemli rolü olduğu bilinmektedir. Aort
kapağın intersisyel alanında vasküler düz kas hücrelerine benzer miyofibroblast denen
hücreler bulunmaktadır. Esas olarak sekretuar hücreler olduğu düşünülmektedir. Kollajen
ve diğer ekstraselüler matriks proteinlerini salgılarlar. Aort kapağın yapısal bütünlüğüne
destek olmaktadırlar. İn vitro ortamda miyofibroblast hücre kültüründe yapılan incelemede
bir kısım hücrede spontan fenotipik farklılaşma olduğu ve osteoblastlara benzer hücrelere
dönüşüp kalsifik nodüller oluşturduğu görülmüştür.33 Benzer etki vasküler düz kas
hücrelerinde de görülebilir.43,44 Kalsifik nodüller viabl olmayan miyofibroblastlardan ve
8
kalsiyum kristallerinden oluşmaktadırlar. Osteoblast benzeri aktivite gösteren viabl
hücreler nodülleri çevrelemektedirler. Osteoblastik özellikler ifadesiyle alkalen fosfataz
varlığı ve ekstraselüler kemik matriks proteini salgılayabilmesi kastedilmektedir.TGF-B1
‘in miyofibroblast hücre kültürüne eklenmesi halinde de benzer dönüşüm izlenmiştir.16
Aort kapak, bütünlüğünü ve pliabilitesini korumak için intersisyel alanda
fizyolojik bir yıkım ve yeniden şekillenme sürecini devam ettirmek zorundadır. Bu
remodeling sürecinin ana düzenleyicileri MMPs ve MMPs doku inhibitörleridir. MMPs
ekstraselüler matriks bileşenlerini yıkıma uğratan endopeplidazlardır.45,46 MMPs’ler kan
damarı yapısını etkileyen pek çok süreçte etkileri izlenmiş moleküllerdir.45,47-53
Kardiyovasküler sistemde MMPs salgılayan pek çok hücre bulunmuştur. Bunların
başlıcaları endotelyal hücreler ve vasküler düz kas hücreleridir. MMPs-1, MMPs-2,
MMPs-3, MMPs-9 sklerotik aort kapakta bulunan MMPs’lerdir.58,59 Patolojik süreçte
inflamatuar hücreler MMPs’lerin kaynağıdır ve MMPs’lerin yanı sıra katepsin gibi başka
proteazlar da salgılarlar. Aktive makrofajların MMPs gen ekspresyonunu arttırıcı sitokinler
salgıladığı çalışmalarda gösterilmiştir. Bu süreç de öncelikle okside lipoprotein varlığında
harekete geçmektedir.47 Reaktif oksijen radikalleri interstisyel alanda ekstraselüler matriksi
yıkmak için bir silah deposu gibi bekleyen MMPs zimojenlerini harekete geçirmektedir.54
T lenfositlerin de MMPs sentezini indüklediği belirlenmiştir.55 MMPs-2 salınımı endotel
hücrelerinde VSAM-1 varlığına bağlıdır ve daha önce denildiği gibi VSAM-1 sklerotik
aort kapakta bulunan bir moleküldür.27
Bir ekstraselüler matriks glikoproteini olan Tenascin-c değişik dokularda
genellikler MMPs ile birlikte sentezlenmektedir. Yapılan bir çalışmada Tenascin-c’nin de
alkalen fosfataz aktivitesinin ve kalsiyum bağlayıcı ekisinin bulunduğu ifade edilmiştir.56
Ayrıca Tenascin-c’nin MMPs sentezini arttırdığı, tip 1 kollagenin MMPs tarafından
yıkımının da transkripsiyon seviyesinde Tenascin-c sentezini uyardığı gösterilmiştir.57 Jian
ve arkadaşlarının 59 yaptığı çalışmada kalsifiye insan aort kapağında Tenascin-c, MMPs-2,
alkalen fosfataz aktivitesini artmış olduğu görülmüştür. Kalsifikasyon gözlenmeyen
kapakta ise Tenascin-c, aktivitesinin önemli derece düşük bulunduğu alkalen fosfataz ve
MMPs-2 aktivitesine rastlanmadığı belirtilmiştir.
Kalsifik aort kapakta ektopik kalsifikasyonun öncülük yapmış olduğu lameller
kemik dokusuna rastlanmaktadır.60 Kemik dokusuna rastlanan bölgede ayrıca kemik iliğine
benzer hemopoetik hücrelere rastlanmıştır. Kemik büyümesi ve kırık iyileşmesi pasif bir
süreç değildir. Öncelikli olarak kemiğe ait ekstraselüler matriksin sentezi gerçekleşmekte
9
ve bu matriks kalsifikasyon için bir çatı oluşturmaktadır.61 Benzer şekilde kalsifiye olmaya
başlayan aort kapak da ekstraselüler kemik protein matriksini içermektedir. Bunlar başlıca
osteopontin, osteonektin, gama karboksi glutamat, bone morfojenik protein/BMP’dir.
Kalsifikasyon sürecinde önemli rol oynamaktadırlar.60,62,63,64 Mevcut güncel kanıtlar
göstermektedir ki; Vaskuler Endotelyal Growth Factor/VEGF, Fibroblast Growth Factor
/FGF, insulin growth factor, platelet derived growth factor A, aort kapaktaki kalsifikasyon
sürecinde önemli rol üstlenmektedir.65,66
Renin anjiotensin aldesteron sisteminin ürünlerinin de proinflamatuar etkilerinin
bulunduğu ve aterosklerotik süreçte rol aldığı bilinmektedir. O’Brien ve arkadaşlarının
yaptığı çalışmada 67 sklerotik aort kapakta anjiotensin konverting enzim/ACE aktivitesinde
artış görülmüştür. Anjiotensin–1 reseptörü Anjiotensin II için ana reseptördür ve bu
reseptöre aort kapak lezyonlarında rastlanmıştır.67 Kapaktaki Anjiotensin II düzeyiyle
apoprotein B düzeyi arasında ilişki belirlenmiştir.67 Bu bulgulardan aort kapak
lezyonlarında ACE düzeylerinin artmış olduğu bunun AKs’de gözlenen inflamasyona
katkıda bulunduğu ve kapak intersisyumunda gözlenen lipid yüklü makrofajların
gelişiminde role sahip olduğu sonucuna varılmıştır.67
Genetik D vitamini reseptör polimorfizmi kapak dokusunda kalsifikasyona yol
açarak; apolipoprotein A1, B, E polimorfizmi de lipid birikimine yol açarak AKs
patogenezinde yol oynayan genetik faktörlerdir.68
AKs’nin medikal tedavisi için FDA’dan onay almış herhangi bir ilaç
bulunmamasına rağmen yapılan randomize olmayan bazı çalışmalarda medikal tedavinin
AKs’nin ilerlemesini yavaşlattığı savunulmuştur. 2 retrospektif 69,70 ve 1 prospektif 71
çalışmada statin tedavisinin aort sklerozunun progresyonunu yavaşlattığı fakat bu etkinin
tam olarak plazma lipidlerindeki düşüşle açıklanamadığı belirtilmiştir. Aort sklerozunun
derecesinin elektron beam bilgisayarlı tomografi/EBBT ile kantite edildiği iki çalışmada
statin kullananlarda kapak kalsiyum içeriğinin kullanmayanlara göre daha yavaş arttığı
belirtilmiştir.72,73 Statinlerin MMPs-1, MMPs-2, MMPs-3, MMPs-9 düzeylerini düşürdüğü
ve bu pleotrofik etkisinin statinlerin kapağı koruyucu etkisine katkı yaptığı savunulmuştur.
74,75,76 Statinler aterosklerotik kapak lezyonunu stabilize edip kalsifikasyon ve
kemikleşmeyi geciktiriyor olabilirler bunun yanında in vitro ortamda statinlerin kemik
oluşumunu uyardığı 77 ve kemiği kırık riskinden koruyucu etkisinin bulunduğu bazı
çalışmalarda öne sürülmüştür.78,79,80 Bu nedenle statinlerin AKs’nin erken aşamasında
faydalı olabileceği düşünülmekle birlikte kalsifiye kapak üzerine etkisi tartışmalıdır.
10
Description:Aort kapak sklerozu/AKs aort kapak hareketlerinde belirgin kısıtlılığın eşlik etmediği kalınlaşma, ekojenite artışı ve kalsifikasyonla karakterizedir.1,2
