Altérations du système de récompense dans la maladie de Parkinson

124 Pages·2017·7.01 MB·French

by  Simon Loiodice

Altérations du système de récompense dans la maladie
de Parkinson: relation entre comportement et
signatures moléculaires.: Neuropsychopharmacologie.
Simon Loiodice
To cite this version:
Simon Loiodice. Altérations du système de récompense dans la maladie de Parkinson: relation en-
tre comportement et signatures moléculaires.: Neuropsychopharmacologie.. Médecine humaine et
pathologie. Université d’Auvergne - Clermont-Ferrand I, 2016. Français. ￿NNT: 2016CLF1MM10￿.
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abroad, or from public or private research centers. publics ou privés.
Université d’Auvergne - Clermont-Ferrand
École Doctorale des Sciences de la Vie et de la Santé
Faculté de Médecine

Thèse soutenue publiquement le 7 juin 2016
Doctorat d’Université
Neuropsychopharmacologie

Simon LOIODICE
né le 7 juillet 1985 à Grenoble

Altérations du système de récompense dans la maladie de
Parkinson : relation entre comportement et signatures
moléculaires

Membres du jury
Dr Martine Cador (Université Bordeaux) .................................................................................. Présidente
Dr Pierre-Olivier Fernagut (Université Bordeaux) ................................................................... Rapporteur
Pr Franck Durif (Université d’Auvergne) ....................................................................... Directeur de thèse
Dr Aziz Hafidi (Université d’Auvergne) .......................................................................... Directeur de thèse
Dr André Nogueira da Costa (UCB Biopharma SPRL, Bruxelles) ............................................ Examinateur
Résumé

Dans la maladie de Parkinson (MP), la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) touche
principalement la substantia nigra pars compacta (SNc). Les symptômes moteurs sont classiquement
gérés par une thérapie dopaminergique de remplacement (TDR). Conjointement à la levodopa,
l’utilisation d’agonistes dopaminergiques permet de prévenir les complications motrices mais peut
être associée à des troubles du système de récompense. Jusqu’à 14% des patients parkinsoniens sous
TRD peuvent souffrir de comportement « addiction-like » tels que le pari pathologique,
l’hypersexualité ou une prise compulsive de la médication DA. A ce jour la seule solution
thérapeutique consiste à diminuer la TRD ce qui détériore les symptômes moteurs. Les
neuroadaptations conduisant à ces troubles du système de récompense demeurent mal comprises.
Nous proposons un travail dans lequel nous avons évalué les propriétés appétitives de l’agoniste
D2/D3 pramipexole (ppx) après une exposition chronique à la L-dopa dans un modèle de rat
parkinsonien alpha-synucléine. Dans une première étude, nous avons évalué l’effet d’une stimulation
répétée des récepteurs DA sur la sensibilisation du système de récompense en contexte
parkinsonien. Nos résultats montrent un effet récompensant du ppx après administrations chronique
de L-dopa et perte DA nigrostriatal induite par surexpression de l’alpha-synucléine. Aucune
modification transcriptionnelle n’a été observée pour les récepteurs DA. Cependant, nous avons
identifié une association entre lésion/traitement pharmacologique et des changements
transcriptionnels potentiellement liés à un contexte d’addiction aux psychostimulants. Cette étude
fournit des preuves suggérant fortement la lésion parkinsonienne et la thérapie L-dopa comme des
facteurs conjointement impliqués dans le remodelage cérébral sous-tendant une préférence de place
conditionnée pour le ppx. Les données moléculaires et pharmacologiques générées ont suggéré un
rôle clé de la voie glutamatergique dans cette réponse comportementale. Ce résultat est cohérent
avec la littérature décrivant un déséquilibre glutamatergique striatal dans les contextes d’addiction
aux psychostimulants et de complications motrices associées à la MP. Ainsi, nous avons conçu une
deuxième étude visant à investiguer plus avant le potentiel thérapeutique d’une inhibition des
récepteurs glutamatergiques. Une lésion bilatérale de la SNc a été réalisée par surexpression de la
protéine alpha-synucléine au moyen d’un vecteur AAV. Suite à cette lésion, un traitement chronique
à la L-dopa a été réalisé. L’effet de l’antagoniste des récepteurs mGluR5 (metabotropic glutamate
receptor 5) MPEP sur les propriétés renforçatrices du ppx a été évalué dans un paradigme de
préférence de place conditionnée. Enfin, une analyse des changements d’expression de protéines
d’intérêt a été réalisé afin d’associer changements comportementaux drogue/lésion induits et
paramètres moléculaires. L’acquisition et l’expression de la préférence de place ppx-induite a été
abolie par le MPEP. De plus, nous avons identifié des réseaux neuraux et des modifications
d’expression protéiques sous-tendant les plasticités striatales associées à la réponse
comportementale. L’ensemble de ces travaux apporte de nouvelles idées sur le contexte
physiopathologique associé aux troubles du système de récompense dans la MP. Des données
moléculaires et pharmacologiques convergentes suggèrent fortement le mGluR5 comme une cible
thérapeutique prometteuse.

Mots-clefs : Maladie de Parkinson, trouble de l’impulsivité-compulsivité, récompense,
alpha-synucléine, L-dopa, pramipexole, mGluR5

i
Abstract

In Parkinson’s Disease (PD), the progressive dopaminergic (DA) cell loss mainly affects the substantia
nigra pars compacta (SNc). The motor symptoms are classically managed by DA replacement
therapies (DRT). Although adding DA agonists to levodopa treatment may contribute to prevent
motor complications, it may be associated with drug-induced changes in reward related pathways.
Up to 14% of PD patients under DRT may suffer from ‘addiction-like’ behavior such as pathological
gambling, hypersexuality or DA medication-induced substance abuse. To date, the only therapeutic
answer consists in lowering the DA medications which deteriorates the motor symptoms.
Neuroadaptations leading to reward bias in PD patients under DRT are still poorly understood. To
address this challenge, we propose a work in which we have assessed the rewarding effect of the
D2/D3 agonist pramipexole (ppx) after chronic exposure to L-dopa in an alpha-synuclein PD rat
model. In a first study, we assessed the effect of repeated DA receptors stimulations on sensitization
of the reward system in a parkinsonian context. Our findings demonstrated that ppx had a rewarding
effect after chronic L-dopa administrations and alpha-synuclein-mediated nigral loss. No
transcriptional changes within DA receptors were highlighted. However, we identified an association
between the main drug or lesion and transcriptional changes which were potentially related to the
context of psychostimulant addiction. This study provides evidences strongly suggesting that PD-like
lesion and L-dopa therapy were concomitant factors involved in striatal remodeling underlying the
ppx-induced place preference. Molecular and pharmacological data suggested a key involvement
ofthe glutamatergic pathway in this behavioral outcome. These data were consistent with literature
describing major striatal glutamate imbalance as a common feature of drug addiction and
Parkinson’s disease physiopathological contexts. Hence, we designed a second study aiming to
further investigate the therapeutic potential of glutamatergic receptors inhibition. A bilateral lesion
of the SNc was performed in the rat using AAV-mediated overexpression of the alpha-synuclein. This
lesion was followed by chronic L-dopa administrations. Then, the effect of the metabotropic
glutamate receptor 5 (mGluR5) antagonist MPEP on ppx reinforcing properties was assessed in a
place conditioning paradigm. Finally, analysis at the protein level was conducted to associate drug
and lesion induced behavioral changes to molecular endpoints. Acquisition and expression of the
ppx-induced place preference was abolished by the MPEP. Furthermore, we identified neural
networks and protein changes underlying the striatal remodeling associated with the behavioral
outcome. All this work provides new insights into the physiopathological context associated to the
PD/DRT related reward bias. Convergent molecular and pharmacological data strongly suggest
mGluR5 as a promising therapeutic target.

Key-words: Parkinson’s disease, impulsive-compulsive disorder, reward, alpha-synuclein, L-dopa,
pramipexole, mGluR5

ii
Remerciements

Depuis 2011, je me suis beaucoup battu pour mériter les fameuses lettres « PhD » à coté de mon
nom. Au cours de mes 3 ans (et 2 mois) de thèse, j’ai conduit mon projet de recherche avec passion.
Cette aventure a été pleine de challenges et de bons moments. Elle a également comporté des
moments de doute et de remise en question plus difficiles mais tout autant (voir plus) enrichissants.
La réalisation de ce travail repose notamment sur le soutien de nombreuses personnes. J’aimerais ici
leur exprimer ma gratitude.
Tout d’abord je tiens à remercier le Dr Pierre-Olivier Fernagut. Plusieurs de vos travaux ont été pour
moi une source d’inspiration et je suis honoré que vous ayez accepté de juger ce travail.
Je suis particulièrement heureux de soumettre mon travail au jugement critique du Dr Martine Cador
étant donné son rôle dans l’embryogénèse de mon projet de thèse au sens global du terme. Dès juillet
2011, j’ai pu bénéficier de ton implication et de ton soutien dans tous les efforts et démarches que j’ai
entrepris pour parvenir à financer une thèse sous ta direction. Un tel projet a bien failli aboutir à 2
reprises mais n’a finalement pas pu voir le jour. Cependant, ces étapes précoces pleines de défis,
m’ont beaucoup apporté sur le plan personnel et professionnel et je te remercie de m’avoir soutenu.
Le fait que tu évalue mon travail de thèse aujourd’hui revêt une signification particulière à mes yeux
et je te remercie d’avoir accepté de le faire.
Je suis très reconnaissant au Pr Franck Durif d’avoir été mon directeur de thèse et de m’avoir accueilli
au sein de l’EA7280 Npsy-Sydo. Grâce à votre confiance, votre soutien et votre écoute, j’ai pu
bénéficier d’une grande liberté dans la conduite de mon projet. J’ai pu emprunter des directions
innovantes tant sur le plan scientifique que stratégique. Je vous remercie pour toutes nos discussions
scientifiques et pour m’avoir permis de nourrir un lien avec la recherche clinique. Un grand merci pour
votre soutien.
Je remercie le Dr Aziz Hafidi de m’avoir recruté et d’avoir été mon co-directeur de thèse. Grâce à ta
confiance, j’ai pu concevoir et conduire mon projet de thèse en fonctions de mes propres directions,
en adéquation avec mon projet professionnel. Merci.
I am extremely thankful to Dr André da Costa for his great mentoring. I had your full trust and
commitment since the very beginning of our collaboration when I got in touch with you in early 2014.
I feel that we share the same view of how to do science and thus, working with you and your team
was really comfortable, particularly pleasant and exciting. Thanks to you, I had the opportunity to
further increase the outputs of the activities carried out along my PhD (especially regarding the
molecular biology aspects). Your support during my PhD story was really appreciated. Working with
you gave me the great opportunity to learn a lot about how to manage people. You really pay
attention to the personal/professional development of the collaborators you work with and you have
great human and professional qualities. For all these reasons, you are for me an example that I want
to follow. Many thanks for all the great conversations we had about science, my career development
and life in general. I really hope that we’ll have the occasion to work together again in the future.
I would like to thank Dr Jean-Pierre Valentin for welcoming me in the Investigative Safety unit within
the department of Non-Clinical Development at UCB Biopharma in Blegium. I thank also all my
iii
colleagues at UCB (“the people of the corridor”): Aurore, Franck, Renaud, Sarah, Stéphanie, Marcia
(my estimated officemate), Vitalina, Pierrette, Helga, Karen and all the trainees but especially Poppy
and Portia, for their support, friendship and good mood.
Je remercie David, Omar, Carine, Leslie et Geoffroy ainsi que tous mes autres collègues de l’EA7280
pour leur sympathie et les différentes interactions scientifiques que nous avons pu avoir.
Une grande partie de mon travail expérimental a pu être réalisée grâce à l’équipe Neurodol qui m’a
donné accès à ses infrastructures. Je lui en suis reconnaissant. Merci également à ses membres pour
leur bonne humeur, leurs conseils et leur expertise technique.
Je remercie le personnel de l’animalerie de l’Université, Karim, Franck et Didier pour avoir accueilli et
pris soin de mes animaux.
Merci également au personnel administratif, Laurence et Hélène qui ont facilité l’organisation de mes
fréquentes missions à l’étranger.
Un grand merci à la Fondation de France ainsi qu’à la Fédération Française des Groupements de
Parkinsoniens (FFGP) qui ont financé ce projet. Merci de m’avoir fait confiance. Je me suis efforcé de
déployer le meilleur de mes compétences pour assumer au mieux la responsabilité de ce projet de
recherche. Je remercie tout particulièrement Mr Jean-Paul Wagner, président de la FFGP. Notre
rencontre et mes interactions avec les patients et membres de votre association a été une expérience
très enrichissante, source de motivation.
J’adresse tout particulièrement mes remerciements à mes parents, Lucien et Véronique ainsi qu’à
mon frère, Ugo. Tout au long de ce projet (comme tout au long de ma vie), j’ai toujours pu compter
sur votre soutien, votre bienveillance, votre compréhension et votre amour. J’ai souvent choisi des
chemins atypiques, pleins de difficultés. Votre confiance et votre soutien inconditionnel a toujours
facilité l’expression de ce goût du challenge et cette soif d’entreprendre. Merci pour cette confiance
que vous placez en moi. A plusieurs reprises, je me suis référé à vos expériences respectives pour
évoluer, avancer et progresser. L’envie de vous rendre fiers a également été une motivation dans la
réalisation de ce travail. Je vous aime.
La fin de ce travail marque également mon départ de Clermont pour de nouveaux challenges. Depuis
mon arrivée en 2003, mon parcours professionnel et personnel a toujours été lié à cette ville.
J’aimerais remercier tous mes amis (j’ai la chance d’en avoir beaucoup) que je considère comme des
frères. Asia Storm, Style Hunter Crew, S’Peranto Hip-Hop, Cie Nomade, « La Famille », « Les Bros »,
peu importe le nom de la clique, les bonhommes sont al ! Cédric, Bastien, Marouane, Glenn, Bilac,
Mariel, Armand, Thonny, Franchès & Guigui (A.K.A. « Les Jumeaux »), Jimmy. Vous m’avez accueilli
dès mon arrivée à Clermont en 2003. Au fil des nombreux shows/démos (dédicace à ceux qui étaient à
« LA Soirée Madonna’s », à Dublin), spectacles, battles (dédicace à tous les bboys qu’on a fumé un
peu partout, dédicace à la vrille de Franchès « putain rattrapez moi les gars ! », dédicace aux orgas
qui offrent des coupes « t’es conscient ? le money prize c’est une coupe frère ! »), soirées (dédicace à
mes co-pilotes), folies, mais aussi coups durs, épreuves et moments difficiles que l’on a vécu
ensemble, nous avons construit des liens très forts que j’affectionne particulièrement et dont je suis
fier. Toutes les conneries qu’on a pu faire pendant mes 3 années de thèse ont très largement
contribué à démystifier l’image que l’on peut avoir du « chercheur » (6h du mat : « sérieux tu fais une
iv
thèse en neuroscience ?? ») et je trouve ça génial. Vous m’avez toujours soutenu dans les moments où
j’étais « en galère ». Merci. Je vous attends prochainement à Rennes pour toujours plus de sucre ! Je
vous aime les frères.
Je voudrais remercier ma petite Diane Coston (a.k.a. Diaaaaaaaaaaaaaaannnnnneeeee!!). Merci pour
tous les bons moments passés avec toi (sauf les jeudis…^^) et pour tes « galtouz’ » bourrées de
vitamines qui ont contribué à me donner de l’énergie pour réaliser ce travail.
Je remercie les bboys de Bruxelles pour leur accueil chaleureux lors de mes différents séjours en
Belgique. Pendant ces périodes de travail intensif à UCB, j’ai pu grâce à eux maintenir mes
entrainements et partager la culture Hip-Hop. Merci également à Raff’ et Elisa pour les soirées
Bruxelloises.
Je tiens à remercier spécialement toutes les personnes qui m’ont soutenu lorsque j’étais malade. Ma
famille, mes amis, Aurélie, le Dr Roche, le Pr Boiteux et leurs équipes. Merci d’avoir été présent, de
m’avoir accompagné et d’avoir fait le nécessaire pour me permettre de surmonter ce mois difficile.
Depuis plus de quinze ans maintenant, ma vie a toujours été liée au Hip-Hop par le breakdance. Merci
à tous les gens (impossible de tous les nommer) que j’ai rencontré par ce biais et qui ont contribué à
me donner ce que j’appelle la « flexibilité culturelle ». Cette capacité à échanger avec un bboy
pendant un entrainement (où on « se roule parterre ») dans un hall de gare, dans les galeries de La
Défense ou directement dans la rue à même le sol, entre 2 figures, après avoir passé sa journée dans
un congrès international de neuroscience et discuté avec des scientifiques de haut niveau connus dans
le monde. Je pense que cette capacité d’adaptation et ce profil atypique m’ont aidé à expérimenter de
nouvelles directions dans le cadre de ma thèse (notamment), à ma volonté de m’affranchir de toute
limite.
J’aimerais remercier également tous ceux qui, d’une façon ou d’une autre, m’ont mis des bâtons dans
les roues (ou du moins essayé) tout au long de travail. Merci : affronter ces obstacles m’a rendu plus
fort (j’ai des roues sans rayons, impossible de mettre des bâtons…).
Enfin, j’aimerais souligner le fait que, comme dans beaucoup d’autres travaux expérimentaux, ce
projet se base sur « l’utilisation » (je n’aime pas ce mot) d’animaux. J’aimerais donc exprimer ma
gratitude envers les rats qui ont permis de répondre aux questions posées dans ce travail. Je me suis
efforcé au maximum de respecter leur vie et leur dignité tout en limitant leur souffrance et leur
détresse.

v
I can’t understand why people are frightened of new ideas.
I’m frightened of the old ones.
John Cage

vi
Communications

Publications internationales
S. Loiodice, P. Winlow, S. Dremier, E. Hanon, D. Dardou, O. Ouachikh, A. Hafidi, A. Noguiera da Costa,
F. Durif ,Pramipexoleinduced place preference after L-dopa therapy and nigral dopaminergicloss:
linkingbehavior to transcriptional modifications, under peer review
S. Loiodice, P. MacGhan, V. Gryshkova, R. Fleurance, D. Dardou, A. Hafidi, A. Noguiera da Costa,
F. Durif, Striatal changes underlie MPEP-mediated suppression of the expression and acquisition of
pramipexole-induced place preference in an alpha-synuclein rat model of PD, under peer review
Communications affichées dans des congrès internationaux
S. Loiodice, A. Hafidi, F. Durif. Levodopa chronic treatment promotes reinforcing properties of
pramipexole in alpha-synuclein rat model of Parkinson’s disease. Forum of European Neuroscience
Societies (FENS)July 5-9 2014, Milan (Italy)
S. Loiodice, A. Hafidi, F. Durif. Levodopa chronic treatment promotes reinforcing properties of
pramipexole in alpha-synuclein rat model of Parkinson’s disease. Société des neurosciences 19-22
may2015, Montpellier (France)
S. Loiodice, P. Winlow, S. Dremier, E. Hanon, A. Hafidi, A. Noguiera da Costa, F.Durif, Levodopa
chronic treatment promotes reinforcing properties of pramipexole in alpha-synuclein rat model of
Parkinson’s disease, European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) 29 aug.-1sept.2015,
Amsterdam (Holland)
S. Loiodice, P. Winlow, S. Dremier, E. Hanon, A. Hafidi, A. Noguiera da Costa, F.Durif, Reinforcing
properties of pramipexole promoted after L-dopa therapy and nigral progressive dopaminergic
loss: linking behavior to transcriptional modifications, Society for Neurosciences (SfN) 17-21
oct.2015, Chicago (USA)
Participation aux Journées de l’Ecole Doctorale de Clermont-Ferrand
S. Loiodice, A. Hafidi, F. Durif. Levodopa chronic treatment promotes reinforcing properties of
pramipexole in alpha-synuclein rat model of Parkinson’s disease, Communication affichée 12-13
juin 2014, Clermont-Ferrand
Activités de vulgarisation scientifique
Conférencier lors de l’assemblée générale de la Fédération Française des Groupements de
Parkinsoniens, 12 juin 2015, Tonnerre (89)

vii
Financements et Collaborations

Association Agripa
Subvention de 46 800€ répartie entre avril 2013 et mai 2016 (salaire doctorant)
Fédération Française des Groupements de Parkinsoniens
Subvention de 7 000€ attribuée en janvier 2014
Fondation de France
Subvention de 80 000€ attribuée en janvier 2015(programme Physiopathologie de la Maladie de
Parkinson)

UCB BioPharma SPRL
Dans le cadre de ce travail, une collaboration a été établie en Novembre 2014 avec l’équipe
d’André Nogueira da Costa, PhD, Principal Scientist, Biomarkers
Department of Non-Clinical Development
UCB BioPharma SPRL
Chemin du Foriest, 1
B-1420 Braine L'Alleud,
Belgium

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