Algoritmo diagnostico e terapeutico dell'ischemia critica degli arti inferiori non immediatamente

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Review
Algoritmo diagnostico e terapeutico dell’ischemia
critica degli arti inferiori non immediatamente
rivascolarizzabile
Diagnostic and therapeutical algorhythm in lower critical limb ischemia
where immediate revascularization procedures are impossible
Summary
At present, prostanoids (Iloprost and PGE1) represent the pharmacological treatment of choice in patients with
un-reconstructable Critical Limb Ischemia (CLI). Iloprost resulted to be more effective than PGE1, in a six
months follow-up, both in limb savage and in the prevention of cardiovascolar death, either in diabetic or non
diabetic CLI patients. In our experience, in patients who have responded to a first cycle of therapy (Early
Responders), performed for at least two-three weeks, the cyclic annual further treatments with iloprost, are
generally able to stabilize the arteriopathy, with a regression to a Fontaine II stage and, in absence of further
arterial complications, with a complete limb preservation for an unlimited period of time. Our recent better
outcomes are related to earlier microvascular diagnosis and to earlier, eventually repeated, treatments with
iloprost, because in Non Responder patients, who are not urgently supposed to undergo amputation, a second
cycle of Iloprost carried out within few months from the first one, is able to increase the percentage of respon-
ders to prostanoids (Late Responders). We suggest to treat even the Late Responders with further annual
prostanoids cycles, as we do with the Early Responders. Transcutaneous O and CO monitoring improves the
2 2
possibility of an earlier diagnosis of microvascular damages and categorize CLI patients in Responders and
Non Responders after prostanoid treatments. In Non Responders it will be useful to verify the outcomes of
further attempts to save the symptomatic limb by Spinal Cord Stimulation, genic or staminal therapy, eventual-
ly surgical retiming.
E. Melillo, M. Nuti, A. Balbarini. Diagnostic and therapeutical algorhythm in lower critical limb ischemia where
immediate revascularization procedures are impossible. Trends Med 2006; 6(3):201-234.
© 2006 Pharma Project Group srl
Elio Melillo, Marco Nuti, Si definisce ischemia critica all’alluce (<30 mmHg) e/o,
Alberto Balbarini degli arti inferiori (ICAI) sul piano microcircolatorio,
U.O. Angiologia Universitaria,
la condizione di arteriopatia dalla riduzione locale della
Dipartimento Cardio Toracico
Azienda Ospedaliera Universitaria periferica, documentata ogget- tensione transcutanea di ossi-
Pisana tivamente, caratterizzata clini- geno (<30 mmHg) all’avam-
camente dalla presenza di cro- piede sintomatico2.
Key words: nico dolore a riposo e/o lesio- Rispetto alla più semplice clas-
Critical Limb Ischemia ni trofiche, quali ulcere e/o sificazione di Leriche-Fontai-
Iloprost gangrene, di natura ateroscle- ne, in cui gli stadi III e IV sono
Transcutaneous oxygen and rotica, insorti da oltre 15 gior- definiti, rispettivamente, da
carbon dioxide measure-
ni, il cui esito più probabile, presenza di dolore a riposo e
ments
in assenza di consistenti mi- di lesioni trofiche, il termine
glioramenti emodinamici, è ICAI, introdotto nel 1991 da
rappresentato da una amputa- European Consensus Confe-
Elio Melillo zione maggiore nell’arco dei rence1 e confermato da Trans-
Angiologia Universitaria, sei/dodici mesi successivi1,2. Atlantic Inter-Society Con-
Dipartimento Cardio Toracico,
Tale condizione è caratteriz- sensus del 20002, appare più
Azienda Ospedaliera Universitaria
Pisana zata sul piano emodinamico appropriato, perché chiarisce
Via Paradisa 2, 56124 Cisanello-Pisa dalla presenza di pressioni ar- più precisamente la gravità
Tel: [phone]
teriose sistoliche ridotte, sia delle condizioni cliniche della
Fax: [phone]
e-mail: [email protected] alla caviglia (<50 mmHg) che arteriopatia, anche attraverso
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una coerente spiegazione fisio- od addirittura per sempre, sen- misura del 2-6% nella popola-
patologica. Le ostruzioni ma- za evolvere ulteriormente ne- zione adulta e tende a cresce-
croangiopatiche dei principa- gli stati più avanzati di vascu- re progressivamente con l’età6-
li distretti arteriosi degli arti lopatia (caratterizzati clinica- 20. La prevalenza di CI sinto-
inferiori, infatti, non potreb- mente dalla presenza di cro- matica, pur in presenza di
bero determinare i segni cli- nico dolore a riposo e/o lesio- notevoli variazioni, a seconda
nici tipici di ICAI, quali pre- ni trofiche)1,2. dell’età e della popolazione
senza di dolore a riposo e/o Inoltre, non è affatto infre- selezionata, risulta comunque
di lesioni trofiche, in assenza quente che ICAI possa esor- nettamente più elevata negli
di grave scompenso tissutale dire come tale fin dall’inizio studi provenienti dal Nord
microvascolare regionale, con- in arteriopatici, fino a quel Europa, rispetto ai dati epide-
seguente alla abolizione od alla punto apparentemente asinto- miologici che riguardano i
marcata riduzione al di sotto matici, soprattutto se in età Paesi mediterranei11,17-20. Tra le
della domanda minima perfu- avanzata e/o con attività mo- casistiche nordeuropee, infat-
sionale tissutale del flusso nu- torie comunque ridotte e/o ti, la prevalenza di CI è varia-
trizionale capillare. Va sotto- affetti da diabete mellito di ta da 1.6% dello studio di Rot-
lineato, inoltre, come la ipo- tipo II, nei quali ultimi, in par- terdam18, relativo a soggetti di
tetica successione temporale ticolare, la sintomatologia pe- età superiore a 55 anni, al 3.8%
della arteriopatia periferica riferica, al precedente stadio di della popolazione olandese di
degli arti inferiori, basata, se- CI, è spesso mascherata dalla Limburg17 di età tra 40 e 78
condo Leriche-Fontaine, sul- concomitante neuropatia dia- anni, al 4.5% della popolazio-
l’evoluzione in quattro stadi betica3. ne di Edimburgo11 di età tra 45
clinici, progressivamente in- A conferma di quanto sopra, e 65 anni, al 7.7% della popo-
gravescenti di malattia, costi- infatti, nello studio di Matzke lazione rurale finlandese21 di
tuiti, rispettivamente, da pa- e Lepantalo4 relativo a 100 dia- età tra 55 e 74 anni, ed infine
zienti asintomatici, cioè con betici consecutivi ricoverati ad un ulteriore 7.7% nel recen-
iniziali lesioni macroangiopa- per ICAI, addirittura la metà te trial osservazionale di
tiche non emodinamiche (sta- dei pazienti presentava lesio- Diehm e collaboratori22, rela-
dio I), poi da soggetti con clau- ni trofiche distali agli arti in- tivo ad una popolazione tede-
dicatio intermittens (CI, sta- feriori, come primo segno di sca, non selezionata, di età su-
dio II), quindi da arteriopatici esordio della grave arteriopa- periore a 65 anni. Viceversa, in
con dolore a riposo (stadio III) tia distale, mentre nel trial un recente studio italiano, ef-
ed infine da vasculopatici con multicentrico europeo di Dor- fettuato su una popolazione
presenza di lesioni trofiche e/ mandy e collaboratori5, rela- non selezionata del Sud Italia,
o gangrena (stadio IV), risulta tivo a 713 pazienti sottoposti con età compresa tra 40 e 80
utile, dal punto di vista scola- ad amputazioni sottogenicola- anni, la prevalenza complessi-
stico, per fissare mnemonica- te per ICAI, oltre la metà dei va di CI è risultata mediamen-
mente una ipotetica sequenza pazienti non aveva presenta- te più bassa (1.6%) rispetto alle
cronologica di eventi, ma, to sintomi di ischemia perife- casistiche nordeuropee ed ha
purtroppo, raramente si tra- rica nei sei mesi precedenti la colpito prevalentemente il ses-
duce nella pratica clinica (gior- demolizione chirurgica. so maschile (2.4% per i maschi
naliera) del moderno labora- e 0.9% per le femmine, rispet-
torio vascolare. Infatti, se da tivamente)20.
Epidemiologia
un lato la diagnosi clinica di L’osservazione epidemiologica
stadio I di Leriche-Fontaine La incidenza di ICAI risulta dell’incidenza di CI, migliora-
risulta impossibile in assenza largamente sottostimata, dal ta da studi longitudinali su ca-
di valutazione diagnostica momento che i dati della gra- sistiche non selezionate e sen-
strumentale eco-(color) -Dop- ve arteriopatia degli arti infe- za estrapolazioni fittizie ricava-
pler, dall’altro lo stadio II, che riori vengono solitamente ri- te dalla popolazione genera-
è quello più comunemente feriti ad estrapolazioni deri- le7,11,12,14,16,18, mostra, tuttavia,
diagnosticato già sulla scorta vanti dalla evoluzione della nei diversi studi, risultati dif-
dei soli sintomi di claudicatio, claudicatio intermittens (CI), formi, dal momento che, quan-
nella maggioranza dei casi può la quale, a sua volta, secondo do la diagnosi viene posta su
restare stabile per molti anni, la letteratura, è presente in base strumentale (mediante in-
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dici pressori caviglia-braccio e demolitive degli arti inferiori zato a terapie mediche e di sup-
tecniche ultrasonografiche effettuate, per cause ischemi- porto presso reparti non chi-
Doppler ed Eco-Doppler), la che e non, nell’anno 2002 nel- rurgici1,2,26-28, ne consegue che,
prevalenza di CI risulta decisa- la popolazione residente della ogni anno, un numero di arte-
mente superiore a quella otte- Toscana nord-occidentale riopatici gravi, altrettanto con-
nuta sulla scorta dei soli dati (1.234.000 abitanti), si è osser- sistente (circa 6.700 pazienti in
clinici e sintomatologici riferi- vata nei pazienti con ischemia tutta Italia) necessiterà di tera-
ti dai pazienti7,9,11,14,17,22,23. In critica degli arti inferiori una pie mediche intensive, sia a li-
generale, nelle stime che fan- prevalenza di 117 amputazio- vello locale che sistemico, nel
no derivare l’incidenza di ICAI ni maggiori/annue per milio- tentativo di salvataggio d’arto
dalla evoluzione naturale di ne di abitanti ed una conse- farmacologico, da condurre in
claudicatio intermittens, si ipo- guente incidenza calcolata di ambiente nosocomiale protet-
tizza, nei 5 anni successivi alla ICAI (rivascolarizzabile e non) to, possibilmente in reparti al-
diagnosi di CI, un tasso teori- di quattro volte superiore, cioè tamente qualificati e di tipo an-
co complessivo di 5% di ische- di 468 nuovi casi annui per giologico.
mia critica degli arti inferiori, milione di abitanti, dal mo-
e, quindi, una incidenza annua mento che, come comunemen-
Fattori di rischio
di ICAI di 1%24. Considerata te assunto in letteratura1,2,27, già
la notevole diversità, comun- al momento della prima dia- Lo sviluppo di ICAI è legato,
que, dei risultati ottenuti nelle gnosi di ICAI, circa il 25% dei da una parte, alla drammatica
varie casistiche internazionali, pazienti sarà comunque co- progressione della aterosclero-
risulta probabilmente più rea- stretto ad una amputazione si localizzata agli arti inferiori
listico il calcolo diretto del nu- maggiore nel giro di un anno e, dall’altra, alla presenza di
mero dei pazienti con ischemia (tabella 1). numerosi fattori di rischio, sia
critica degli arti inferiori sot- L’estrapolazione di tali dati a tradizionali che di più recen-
toposti a ricovero ospedaliero, tutta la popolazione italiana26 te scoperta, risultati progno-
presso strutture pubbliche e (57.000.000 abitanti) mostra sticamente negativi1,2. Si calco-
private accreditate. A questo una incidenza annua comples- la, comunque che, dallo stadio
proposito, uno studio di rile- siva di ICAI attestantesi dram- di claudicatio intermittens,
vazione epidemiologica nazio- maticamente in circa 26.700 soltanto il 20-40% dei casi,
nale, portato a termine dalla pazienti, con una numerosità evolva ulteriormente in stadi
Società di Chirurgia Vascolare di amputazioni maggiori, per clinici più avanzati, caratteriz-
di Gran Bretagna ed Irlanda, ha cause di tipo ischemico, che zati dalla presenza di dolori
documentato una prevalenza raggiunge la cifra complessiva cronici a riposo e/o lesioni
di 20.000 pazienti ICAI nella di circa 6.700 casi, per ogni trofiche periferiche. I fattori
popolazione generale, con una anno. Poichè tutti i dati di let- di rischio tradizionali, progno-
conseguente incidenza annua teratura concordano nel sotto- sticamente negativi, sono co-
di circa 400 pazienti per milio- lineare come circa un quarto stituiti principalmente dall’in-
ne di abitanti25. dei pazienti ICAI risulterà ino- cedere dell’età anagrafica, dal-
In un nostro recente studio26, perabile già al momento della l’abitudine reiterata al fumo di
relativo a tutte le procedure diagnosi e sarà quindi indiriz- sigarette, dal diabete mellito,
Tabella 1. Incidenza di amputazioni maggiori per causa ischemica e di ischemia critica degli arti inferio-
ri osservata nell’anno 2002 nell’Area Vasta Pisana (Toscana nord-occidentale).
Popolazione di riferimento Ischemia critica arti inferiori
(abitanti) Incidenza annua
Amputazioni maggiori Ischemia Critica
Area Vasta Pisana (1 milione) 117 468*
Area Vasta Pisana (1.234.000) 144 578*
Toscana (3.534.000) 408* 1.638*
Italia (57.000.000) 6.652* 26.676*
*=dati estrapolati
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dalla ipertensione arteriosa e no dimostrato infine che il ri- alle altre variabili (fumo e dia-
dalle dislipidemie1,2, mentre schio di mortalità cardiovasco- bete mellito), anche se appare
nel novero dei fattori di ri- lare è da due a tre volte mag- ormai definitivamente supera-
schio più recenti, di natura giore negli uomini diabetici, e to il concetto di non trattare
emostatica, vanno annoverati da tre a cinque volte maggiore gli ipertesi, nel timore di ridur-
soprattutto la presenza di ipe- nelle donne diabetiche, rispet- re ulteriormente la pressione di
romocisteinemia, di iperfibri- to alla popolazione non diabe- perfusione tissutale regionale.
nogenemia e di aumentata con- tica ed, in generale, la patolo- L’iperlipidemia è presente nel
centrazione serica di proteina gia cardiovascolare rappresen- 50% degli arteriopatici perife-
C-reattiva. ta il 70% di tutti i decessi dei rici ed è ormai noto, dallo stu-
Il fumo è probabilmente il fat- diabetici33. In una determinata dio Framingham, come una
tore di rischio più importante area geografica, i soggetti dia- ipercolesterolemia a digiuno
per lo sviluppo di arteriopatia betici costituiscono il 25% di superiore a 270 mg% sia stata
periferica, dal momento che tutti i pazienti sottoposti a pro- correlata ad una incidenza dop-
risulta più strettamente corre- cedure di rivascolarizzazione pia di CI14.
lato alla presenza di tale pato- chirurgica degli arti inferiori34. Sorprendentemente, tuttavia,
logia, che non di coronaropa- Nei soggetti con diabete melli- l’ipercolesterolemia non ha
tia29. La probabilità di svilup- to, l’ICAI mostra una frequen- mostrato alcun ruolo come fat-
po di arteriopatia periferica nei za tripla rispetto alla corrispon- tore di rischio indipendente in
fumatori rispetto ai non fuma- dente arteriopatia non diabeti- tutti gli studi effettuati sugli
tori risulta doppia e la gravità ca e presenta un tasso di am- arteriopatici periferici, e que-
della malattia risulta diretta- putazione 15 volte maggiore1,2. sto dato appare chiaramente in
mente correlata al numero di L’ipertensione arteriosa costi- contrasto con gli studi riguar-
sigarette fumate ed al periodo tuisce un fattore di rischio co- danti la cardiopatia ischemica,
di tempo di abitudine al mune per numerosi disordini che mostrano invece un mani-
fumo30. Il fumo triplica il ri- vascolari, tra cui l’arteriopatia festo effetto nella progressione
schio di aggravamento dell’ar- periferica degli arti inferiori. della malattia aterosclerotica:
teriopatia e raddoppia il rischio Circa il 2-5% dei soggetti in cui ciò potrebbe spiegarsi con la
di amputazione1,2. Nei pazien- viene diagnosticata l’iperten- durata ridotta (inferiore a due
ti sottoposti a rivascolarizza- sione arteriosa, alla prima visi- anni) dei trials effettuati nei
zione, la persistenza dell’abitu- ta, presenta sintomi di CI, claudicanti36, che potrebbe
dine al fumo di sigaretta tripli- mentre il 35-55% degli arterio- aver ridotto la forza del fatto-
ca il rischio di ostruzione post- patici alla prima visita risulta- re dislipidemia rispetto ad al-
operatoria e raddoppia il nu- no affetti da ipertensione arte- tre variabili in grado, comun-
mero di riocclusione dei by- riosa35. Il rischio complessivo que, di influenzare il decorso
pass distali1,2. di infarto del miocardio e di della malattia37.
Il diabete mellito rappresenta ictus risulta notevolmente au- Il ruolo che attualmente i fat-
un potente fattore di rischio mentato se coesistono iperten- tori emostatici possono eserci-
cardiovascolare, ha una inci- sione arteriosa e arteriopatia tare sulla formazione dell’arte-
denza in continuo aumento a periferica degli arti inferiori. riopatia obliterante cronica
causa dello stile di vita moder- Nonostante tale correlazione, periferica è oggetto di attenta
no che favorisce l’obesità31, tuttavia, nessun grande trial speculazione. Sicuramente do-
aumenta da 2 a 4 volte il rischio sulla terapia antiipertensiva ha cumentata è l’associazione tra
di malattia coronarica ed espo- verificato se la diminuzione arteriopatia periferica ed ipero-
ne ad un rischio di eventi car- della ipertensione arteriosa mocisteinemia. Nei soggetti
diovascolari pari al soggetto possa eventualmente contribu- con iperomocisteinemia, infat-
non diabetico che ha già avuto ire ad una incidenza ridotta di ti, l’associazione con l’arterio-
un infarto miocardico1,2. Inol- arteriopatia periferica degli arti patia obliterante periferica ri-
tre, l’incidenza di infarto mio- inferiori35. In ogni caso, la pre- sulta sestuplicata38, così come
cardico ed angina instabile, così senza di ipertensione arteriosa, lo stesso grado di progressione
come la mortalità post-infar- come fattore di rischio indipen- di CI è risultato significativa-
tuale, risulta maggiore nei dia- dente di complicanze cardiova- mente correlato ai livelli pla-
betici rispetto ai non diabeti- scolari, sembrerebbe avere una smatici di omocisteina39. L’ipe-
ci32. Studi epidemiologici han- importanza minore rispetto romocisteinemia, inoltre, costi-
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tuisce attualmente motivo di quanto esposto, appare eviden- stiche nord-europee e nord-
attivo interesse perché rappre- te l’importanza dell’identifica- americane20. Infine, sempre più
senta un importante fattore di zione precoce della arteriopa- numerosi ed importanti trials
rischio, oltre che per la vascu- tia obliterante cronica perife- internazionali hanno ormai
lopatia aterosclerotica localiz- rica ad uno stadio clinico meno ampiamente documentato l’ef-
zata a livello periferico, anche avanzato, quale quello di CI, fetto protettivo sui fattori di
per quella coronarica o cere- non solo per interrompere la rischio cardiovascolari ed il
brale40,41. Rimane, comunque, progressione della malattia ver- ruolo fondamentale, esercitato
tuttora da stabilire se il tratta- so le lesioni trofiche o la gan- dall’uso abituale di antiaggre-
mento dell’iperomocisteine- grena tipiche di ICAI, ma an- ganti, ACE-inibitori e statine,
mia sia in grado di ridurre gli che e soprattutto perché l’ar- nella mancata progressione
eventi ischemici, contribuendo teriopatia periferica costituisce dell’arteriopatia degli arti infe-
alla regressione dell’arteriopa- un marker preciso di ulteriori riori, oltre che nella prevenzio-
tia42. lesioni emodinamiche in altri ne primaria e secondaria delle
A tutt’oggi, altri consistenti distretti importanti, quali quel- eventuali complicanze cardio-
evidenze derivano dalla corre- li cardiaci e cerebrali, a progno- vascolari54-60.
lazione esistente tra iperfibri- si frequentemente molto peg-
nogenemia ed iperviscosità pla- giore della stessa arteriopatia
Prognosi
smatici, da un lato, ed arterio- periferica e che comportano
patia periferica dall’altro43. nei claudicanti una mortalità 3- La prognosi degli arteriopatici
L’iperfibrinogenemia rappre- 4 volte superiore a quella della con ischemia critica degli arti
senta inoltre un fattore di ri- popolazione generale1,2,24. inferiori è particolarmente se-
schio indipendente nella predi- Diversi studi parlano, inoltre, vera a causa dei pesanti tassi,
zione negativa di mortalità to- di un probabile effetto protet- sia di mortalità che di morbili-
tale nei pazienti con ICAI44. tivo esercitato dalla dieta di tà ad essa correlati, evidenzia-
Con il progredire delle cono- tipo mediterraneo e dall’azio- bili già entro pochi mesi di fol-
scenze che inquadrano la ate- ne antiossidante dei vini rossi48- low-up dalla diagnosi di ICAI.
rotrombosi come malattia in- 52 sull’evoluzione della arterio- Infatti, i tassi di amputazioni
fiammatoria45, particolare rile- patia obliterante degli arti in- maggiori e di mortalità, osser-
vanza ha assunto il ruolo pato- feriori. L’ipotesi peraltro che vati dalla Consensus Europea
genetico della proteina C-reat- la popolazione italiana, per i e successivamente dalla TASC,
tiva (PCR), da considerare or- succitati effetti protettivi, pos- hanno riguardato, nella eguale
mai non soltanto come sempli- sa essere meno suscettibile alla misura di 20-25%, rispettiva-
ce marker di infiammazione, comparsa di arteriopatia sinto- mente, tutti i pazienti ICAI già
ma anche come fattore essen- matica degli arti inferiori ed alle entro un anno dalla diagno-
ziale nella flogosi collegata al- sue complicanze, viene raffor- si1,2,61,62.
l’aterosclerosi. Le concentra- zata dalle osservazioni riguar- Uno studio multicentrico ita-
zioni plasmatiche della PCR danti la riduzione del rischio liano relativo a 1.560 pazienti
sono pertanto da considerare cardiovascolare nelle popola- con ICAI non rivascolarizza-
attualmente come fattore di zioni mediterranee rispetto a bile, inoltre, ha documentato,
rischio cardiovascolare molto quelle nord-europee53. un tasso di amputazioni mag-
più importante del colesterolo Il possibile ruolo protettivo giori del 12%, entro un anno
HDL46. della dieta mediterranea viene dalla diagnosi, mentre quello di
In una sottoanalisi del trial evocato anche in un recente mortalità è risultato, rispettiva-
Physicians Health Study, rela- studio di Brevetti e collabora- mente, del 13% entro sei mesi,
tiva a 144 soggetti sani, che nei tori che, in una popolazione del 22% entro 1 anno e del
60 mesi successivi avevano svi- non selezionata del sud Italia, 31.6% entro due anni, con cau-
luppato una arteriopatia peri- con età compresa tra 40 e 80 sa di morte attribuita ad acci-
ferica, erano documentati livel- anni, rilevano una prevalenza dente cardiovascolare in oltre
li basali di PCR significativa- (1.6%) ed una comorbilità car- un terzo dei casi62. Il precoce
mente più elevati di quelli ri- diovascolare, di arteriopatia e pesantissimo tasso di morta-
scontrati in un analogo grup- degli arti inferiori sintomatica, lità dei soggetti ICAI risulta,
po di controllo che non aveva decisamente più basse di quel- pertanto, del tutto sovrappo-
sviluppato l’arteriopatia47. Da le riscontrate in analoghe casi- nibile a quello riscontrato nel-
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le neoplasie più aggressive2 e la meno rilevante di CI, richiede 2)misurazione della pressione
terapia relativa, per risultare un impegno sproporzionata- alla caviglia ed all’alluce;
più efficace, dovrà necessaria- mente più ampio di mezzi e 3)misurazione del rapporto
mente essere di tipo intensivo rappresenta attualmente il pressorio caviglia/braccio
(e possibilmente personalizza- maggior carico di lavoro dei mediante sonda Doppler (ad
ta). Dopo la diagnosi di ICAI, reparti di chirurgia vascolare27. onda continua);
infatti, il trattamento della gra- e comprende anche sofisticate
ve arteriopatia distale dovrà tecniche di imaging riguardanti:
Diagnosi
essere indirizzato preferenzial- 4)valutazioni incruente non
mente a pratiche invasive di ri- La diagnosi di ICAI si avvale invasive, come Ecografia-
vascolarizzazione, quali quelle di una valutazione clinica, Duplex, Ecografia-Color-
di tipo ricostruttivo chirurgi- comprendente anamnesi ed Doppler;
co e/o interventistico endova- esame obiettivo, in cui vanno 5)valutazioni invasive o par-
scolare (angioplastica endolu- identificati segni e sintomi zialmente invasive, quali an-
minale e/o applicazione di della severa arteriopatia dista- giografia periferica degli arti
stents), di cui inizialmente po- le e di una valutazione stru- inferiori a sottrazione di im-
trà beneficiare circa il 50-60% mentale, comprendente sia lo magine, Angio-RMN, An-
dei pazienti, mentre un rima- studio della macrocircolazio- gio-TAC e TAC spirale.
nente 20-25% andrà incontro ne che della microcircolazio-
ad amputazione primaria ne periferica degli arti inferiori Gli esami ecografici (Ecografia
d’embleè ed il restante 20-25% (tabella 2). 2D e Color) permettono, di
dei casi ICAI sarà sottoposto a monitorare la progressione
trattamenti temporanei, com- della malattia aterosclerotica,
Studio della macro-
prendenti terapie mediche di di pianificare le eventuali pro-
circolazione
tipo farmacologico e/o alterna- cedure interventistiche e di
tive (quali elettrostimolazione Lo studio della macrocircola- gestire nel tempo le condizio-
midollare cronica, ossigenote- zione parte da metodiche di pri- ni del paziente sottoposto ad
rapia iperbarica, etc.)1,2. La gra- mo livello, semplici ed incruen- intervento chirurgico od an-
vità della condizione ICAI, te quali: gioplastica. I vantaggi ecogra-
inoltre, è testimoniata dalle 1)misurazione delle pressioni fici derivano da:
importanti ricadute socio-eco- segmentarie sistoliche, effettua- a) valutazione anatomica, che
nomiche della malattia che, per te a livello del terzo superiore consente la caratterizzazione
quanto numericamente assai ed inferiore di coscia e gamba; morfologica della parete arte-
Tabella 2. Valutazione clinica e strumentale macro- e micro-circolatoria nell’inquadramento diagnosti-
co del paziente con ischemia critica degli arti inferiori.
Valutazione clinica Anamnesi
Esame obiettivo (segni e sintomi)
Metodiche semplici incruente
•Pressioni segmentarie sistoliche (coscia, gamba)
•Pressione alla caviglia
Studio del •Pressione all’alluce
MACROcircolo •Rapporto pressorio caviglia/braccio con sonda
Doppler (Indice di Winsor)
Tecniche di Imaging
Esami Non • Ecografia (color) Doppler
strumentali invasive • TAC spirale
Invasive • Arteriografia a sottrazione di immagine
• Angio RMN, Angio TAC
Studio del • Tensiometria transcutanea di O e CO
2 2
MICROcircolo • Flussimetria Laser Doppler
• Capillaroscopia statica e dinamica
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riosa, la visualizzazione, la lo- temibili complicanze (in parti- le ad angiografia convenziona-
calizzazione e l’analisi morfo- colare embolizzazione distale le, perché è risultata in grado di
logica delle placche ateroma- da mobilizzazione di placche mostrare tutte le stenosi angio-
siche, il calcolo della percen- ateromasiche), ai costi elevati, grafiche, ed è riuscita a visua-
tuale di stenosi, ed infine lo alla presenza di personale qua- lizzare il run-off distale addirit-
studio dei by-pass; lificato e di strutture dedicate, tura in misura maggiore (22%)
b) valutazione funzionale (me- che spesso sono assenti negli rispetto ad angiografia, anche se
diante analisi del segnale Dop- ospedali periferici. Proprio per purtroppo ha sovrastimato le
pler pulsato), che consente la questi motivi, sono in fase di percentuali di stenosi64.
valutazione diretta o indiretta avanzata sperimentazione ulte-
delle lesioni stenotico-ostrutti- riori tecniche sofisticate di ima- Commento
ve, la loro ripercussione sul- ging comprendenti la TAC Il ricorso agli ultrasuoni po-
l’emodinamica arteriosa e la spirale e la Angio-RMN. trebbe costituire già attualmen-
formazione di eventuali circo- La Tomografia Assiale Compu- te una suggestiva alternativa
li collaterali. terizzata-spirale (TAC-Spirale) alla angiografia, perché forni-
Esistono, tuttavia, anche alcu- costituisce una tecnica parzial- sce la maggior parte delle in-
ne limitazioni nell’uso degli mente invasiva, che fornisce i formazioni anatomiche e fun-
ultrasuoni a causa della presen- migliori risultati nelle lesioni zionali, e non ne presenta gli
za di artefatti legati alle estese arteriose prossimali, particolar- svantaggi, perchè meno costo-
calcificazioni, che interessano mente a livello aorto-iliaco, sa e completamente innocua,
prevalentemente le arterie di anche se alcuni studi mostra- anche se ha il limite di essere
gamba nel soggetto diabetico, no una ottima sensibilità e spe- operatore-dipendente, di non
così come per la presenza di ste- cificità nella valutazione di ste- fornire una copia cartacea com-
nosi vascolari multiple o per la nosi od ostruzioni arteriose sia pleta dell’albero arterioso
misurazione non sempre affi- a livello sovrapopliteo (sensi- esplorato e, soprattutto, spes-
dabile dell’indice pressorio alla bilità e specificità rispettiva- so incontra ancora la diffiden-
caviglia a causa della incompri- mente dell’88% e 94% nelle ste- za della maggioranza dei chi-
mibilità parietale delle arterie nosi e del 100% e 100% nelle rurghi vascolari che, comun-
tibiali. ostruzioni) che sottopopliteo que, pretendono una angiogra-
L’angiografia periferica a sottra- (sensibilità rispettivamente del fia periferica prima di ogni pro-
zione di immagine costituisce 94% e 100% nelle stenosi e del cedura di rivascolarizzazione.
tutt’oggi il gold standard nella 100% e 98% nelle ostruzioni)63. Tuttavia va sottolineato come,
valutazione di pazienti ICAI La Risonanza Magnetica Nucle- a tutt’oggi, necessitino ulterio-
con indicazione alla rivascola- are (Angio-RMN) costituisce ri studi per valutare appieno
rizzazione chirurgica e/o in- probabilmente la tecnica di fino a che punto le suggestive
terventistica. Le informazioni imaging del futuro, perché rap- valutazioni strumentali alter-
derivanti dall’angiografia peri- presenta un pratico compro- native all’angiografia, rappre-
ferica consistono, dal punto di messo tra ultrasuoni ed angio- sentate oltre che dalle metodi-
vista morfologico, nella visua- grafia, anche se attualmente che ultrasonografiche, soprat-
lizzazione e localizzazione del- con tecniche correnti non sem- tutto dalla angio-RMN (ed al-
le lesioni emodinamiche, nel pre è possibile distinguere tra tre nuove modalità di indagi-
calcolo della percentuale di ste- stenosi serrate ed occlusioni ne di imaging), possano real-
nosi, nell’analisi della morfolo- complete delle lesioni aorto- mente in futuro rimpiazzare
gia della placca, nella visualiz- iliache. In alcuni studi, tutta- completamente l’angiografia
zazione diretta dei circoli colla- via, questo limite è stato supe- periferica.
terali e nello studio dei by-pass, rato con la dimostrazione sia
mentre, da quello funzionale, di adeguatezza nella valutazio-
Studio della micro-
permettono la valutazione del- ne della stenosi che di capacità
circolazione
la velocità di progressione del discriminatoria tra stenosi ed
mezzo di contrasto iodato e occlusione (specialmente con Le principali tecniche utilizza-
quella del run-off distale. ricorso a contrast enhance- te nel moderno laboratorio
Gli svantaggi dell’angiografia ment). In un altro studio, An- vascolare, per lo studio della
sono legati alla sua invasività, gio-RMN ha dimostrato addi- microcircolazione cutanea,
alla presenza inevitabile di sue rittura di essere sovrapponibi- sono di tipo non invasivo e
Luglio 2006 Volume 6 Numero 3 Trends in Medicine 207
E. Melillo, M. Nuti, A. Balbarini
sono rappresentate, rispettiva- Figura 1. Misurazioni clino-orto-
mente, da: statiche bilaterali all’avampiede (I
• tensiometria transcutanea di spazio intermetatarsale) della tensio-
metria transcutanea di O e CO .
O (TCpO) e CO (TCpCO); 2 2
2 2 2 2
• flussimetria laser Doppler;
• capillaroscopia statica e dina-
mica.
La descrizione dettagliata di
queste tecniche con la loro ap-
plicazione pratica nel paziente
arteriopatico con gradi diversi
di severità della patologia va-
scolare è stata ampiamente trat-
tata altrove65.
ne della TCpO viene abitual- con marcata ipossia all’avam-
Tensiometria transcutanea 2
mente effettuata bilateralmen- piede sintomatico, è documen-
di O (TCpO )
te al piede, in clino- e talora in tato da valori assoluti di
2 2
La TCpO risulta la tecnica orto-statismo, previo riscalda- TCpO in posizione supina,
2 2
attualmente più diffusa perché mento della sonda termostata- collocati rispettivamente al di
semplice, affidabile, facilmen- ta a 44° C, con condizioni co- sotto di 10 mmHg69, di 20
te riproducibile, sia a breve66 stanti di temperatura ambien- mmHg70, od addirittura di 25
che a lunga67 distanza di tem- te di 22-24° C, pressione baro- mmHg71. Becker e collabora-
po, scarsamente operatore-di- metrica di 760 mmHg ed umi- tori72 nel 1989 hanno invece
pendente, nonché poco costo- dità relativa di 40% (figura 1). utilizzato, in ICAI con TCpO
2
sa. La sua importanza viene In una review di 160 lavori supina al piede sintomatico
sottolineata dall’essere l’unica pubblicati dal 1978 al 1992, re- <10 mmHg, l’eventuale in-
misura microcircolatoria inclu- lativi alla valutazione dell’ar- cremento ortostatico di
sa tra i criteri di definizione di teriopatico periferico, Schef- TCpO , identificando così tre
2
ICAI sia dalla Consensus Eu- fler e Rieger68, concludono sottogruppi di pazienti con
ropea del 1991 che dalla TASC che la TCpO non aggiunge tassi di amputazione decre-
2
del 20001,2. L’eccesso delle mo- informazioni sostanziali in pa- scenti (da 85% a 45%, fino a
lecole di ossigeno che, dai glo- zienti con ostruzioni asinto- 5%), correlati inversamente a
buli rossi del lume capillare, matiche o con claudicatio in- misure ossimetriche declivi

passano attraverso gli spazi in- termittens, ma è di importan- crescenti, e collocate, rispetti-
terstiziali, alla superficie cuta- te impatto clinico negli arti in vamente, al di sotto di 10
nea, può essere misurato in- ischemia critica, che può esse- mmHg, tra 11 e 40 mmHg, o
cruentemente tramite un mi- re agevolmente individuata al di sopra di 41 mmHg. Nel
suratore di O transcutaneo quando i valori ossimetrici, 1999, Ubbink e collaboratori73
2
(elettrodo di Clark). Poiché la rilevati con sensore riscaldato hanno confermato, in ICAI
quota di ossigeno destinato al a 44° C, al piede sintomatico, non rivascolarizzabile, come
consumo cellulare costituisce non superano rispettivamen- fattore predittivo negativo la
una piccola parte ed è pratica- te i 10 e 45 mmHg in posizio- presenza di TCpO supina al
2
mente costante, la restante quo- ne supina e declive68. disotto di 10 mmHg, cui ha
ta di flusso sanguigno cutaneo La TCpO , oltre che nella più corrisposto un tasso di ampu-
2
risulta correlata con la TCpO precisa caratterizzazione dia- tazione a 6 e 12 mesi, rispetti-
2
misurata: infatti, con un alto gnostica dell’arteriopatico, ri- vamente, di 58% e 87%. Nel-
flusso cutaneo, il rilascio di O sulta molto vantaggiosa nella lo stesso studio, invece, netta-
2
eccede grandemente il consu- definizione del livello di am- mente migliore è apparsa la
mo e la TCpO si avvicina alla putazione o nel monitoraggio sorte dei soggetti con TCpO
2 2
pO arteriosa misurata cruen- terapeutico a breve e lungo ter- tra 10 e 30 mmHg che hanno
2
temente, mentre, per flussi cu- mine dei pazienti sottoposti a presentato, negli stessi perio-
tanei molto bassi, la TCpO terapia chirurgica e/o terapie di, integrità d’arto rispettiva-
2
decresce e può arrivare a livel- alternative. Il rischio di ampu- mente in percentuali di 80% e
li non valutabili. La misurazio- tazione d’arto in pazienti ICAI 63% od addirittura di 88% e
208 Trends in Medicine Luglio 2006 Volume 6 Numero 3
Algoritmo diagnostico e terapeutico dell’ischemia critica degli arti inferiori non immediatamente rivascolarizzabile
88% quando la TCpO supina Figura 2. Relazione tra i parametri di TCpO eTCpCO misurati in
2 2 2
ha superato i 30 mmHg. posizione supina ed all’avampiede di 27 controlli e 102 arteriopatici
periferici, suddivisi in 39 claudicanti e 63 pazienti con ischemia criti-
Tensiometria transcutanea ca degli arti inferiori.
di CO (TCpCO )
2 2 N=255 arti
Se vi è comunque generale 120
110
concordanza di giudizio favo-
100
g
revole sulla capacità della H 90
m
80
TCpO nel categorizzare la m
gravità 2m etabolica del pazien- O 2 7600
p
te ICAI, a tutt’oggi, appare TC 50
40
ancora indefinito invece, il
30
ruolo da attribuire alla tensio- 20
ne transcutanea di CO
2 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
(TCpCO ) nella individuazio- TCpO mmHg
2 2
ne precoce dei pazienti ICAI
ad alto rischio di perdita d’ar- lineare, con andamento della ha avuto la durata minima di 4
to. Per la sua valutazione vie- curva caratterizzato da un au- anni75. Nel follow-up a quattro
ne utilizzato un sensore com- mento iperbolico della anidri- anni, il tasso complessivo di
binato per O e CO (elettrodi de carbonica (talvolta superio- amputazioni maggiori è stato
2 2
di Clark e Severinghaus) in gra- re a 100 mmHg) per valori cor- di 19.4%, dimostrandosi signi-
do di campionare con esattez- rispondenti di ossigeno inferio- ficativamente più elevato nel
za, oltre all’ossigeno, anche la ri a 10 mmHg (figura 2). sottogruppo di ICAI con lesio-
concentrazione transcutanea di In altri termini, mentre l’ossi- ni trofiche (23.4%) rispetto al
anidride carbonica. La relazio- geno, con il progredire del dan- sottogruppo con dolore a ripo-
ne esistente tra gli indici fun- no ischemico, si abbassò dai so (6.6%, p=.01), mentre il tas-
zionali microcircolatori tran- valori di normalità fino allo so di mortalità generale, com-
scutanei di O e CO e l’anda- zero strumentale, la anidride plessivamente elevato (53.2%,
2 2
mento clinico del paziente ar- carbonica permase invariata n=33), è risultato quasi sovrap-
teriopatico74 è stata analizzata fino al raggiungimento dei cor- ponibile nei due gruppi (51%
in un nostro studio relativo a rispondenti 10 mmHg di O , ICAI con lesioni trofiche vs
2
129 soggetti, costituiti da 27 al di sotto dei quali la TCpCO 60% con dolore a riposo,
2
controlli sani e da 102 arterio- rimase ancora nei limiti della p=NS). La suddivisione dei
patici, suddivisi in 39 claudican- norma solo in pochi casi (12%), pazienti in quattro sottogrup-
ti e 63 affetti da ICAI. I valori mentre, in tutti gli altri pazien- pi (quartili) in base ai valori al
medi di TCpO risultarono più ti, si innalzò cospicuamente piede sintomatico di TCpCO
2 2
elevati negli arti di controllo con il progredire della acidosi supina (rispettivamente <40
(m=51 mmHg) rispetto ai metabolica locale indotta dal mmHg nel primo quartile,
claudicanti (m=40, p<.01), e danno ischemico (figura 2). <49.5 mmHg nel secondo,
notevolmente ridotti in ICAI L’ipotesi di una eventuale cor- <91 mmHg nel terzo, >92
(m=1, p<.0001), mentre, vi- relazione tra aumento in mmHg nel quarto) ha mostra-
ceversa, la TCpCO risultò so- mmHg della TCpCO supina to una differenziazione signi-
2 2
vrapponibile negli arti di con- e la maggior gravità clinica di ficativa, poiché la percentua-
trollo rispetto ai claudicanti ICAI (espressa da tassi di am- le di amputazioni maggiori è
(37.6 vs 40 mmHg, p=NS), ma putazione progressivamente risultata assente nel primo
significativamente elevata in crescenti) è stata poi conferma- quartile, è aumentata a 6% nel
ICAI (m=52, p<.0001). Ana- ta da un nostro ulteriore stu- secondo, a 27% nel terzo ed
lizzando nei 255 arti di tutti i dio relativo a 62 ICAI conse- addirittura ha raggiunto il
soggetti studiati l’andamento cutivi (47 con lesioni trofiche: 44% nel quarto quartile con
combinato dei due parametri 23 maschi, età media 72±10 TCpCO superiore a 92
2
TCpO e TCpCO , si dimo- anni e 15 soggetti con dolore a mmHg. Viceversa, non vi è
2 2
strò una correlazione inversa, riposo: 10 maschi, età media stata alcuna correlazione tra
altamente significativa (r=0.71, 71±9 anni) documentati angio- gravità della acidosi metaboli-
p<.0001), marcatamente non graficamente, il cui follow-up ca locale ed elevata percentua-
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E. Melillo, M. Nuti, A. Balbarini
le di mortalità generale, so- ma sensibilità a stimoli interni un incremento di RF, indotto
pravvenuta per lo più per cau- e ambientali, occorre un rigo- dalla conseguente vasodilatazio-
se cardiovascolari e risultata roso controllo ambientale (T ne, nei controlli (mRF=166
del tutto sovrapponibile nei a 22-24° C), ed individuale (pa- PU, p<.0001) e nei CI
quattro sottogruppi sovracita- ziente supino, a riposo per al- (mRF=26 PU, p<.05), mentre
ti in cui il tasso di mortalità è meno 30 minuti) per una buo- non si sono evidenziate varia-
stato rispettivamente di 53%, na riproducibilità dei risultati76. zioni in ICAI rispetto ai valori
50%, 53% e 56% (p=NS). Risulta pertanto fondamenta- basali. In ortostatismo il de-
le con questa metodica rileva- cremento del segnale LDF, in-
Flussimetria laser-Doppler re, oltre ai valori di flusso ba- dotto dall’attivazione locale
(LDF) sale in condizione di riposo del VAR, è stato presente solo
LDF è basata sull’effetto dop- (Resting Flow, RF), che risul- nei controlli (mSF=74 PU,
pler di un fascio di luce laser ta ridotto in caso di ischemia p<.001), mentre la sua disfun-
HE-NE di bassa potenza (cir- marcata, neuropatia diabetica, zione è stata evidenziata con
ca 2 mW) che penetra nel tes- shock ed altre condizioni di un paradosso incremento di
suto per una profondità di 1 mancata autoregolazione mi- flusso, sia in CI (mSF=149
mm, subisce in parte variazio- crocircolatoria, anche quelli PU, p<.001) che in ICAI
ni di frequenza ad opera delle ottenuti dopo stimolazione ter- (mSF=54 PU, p<.001). A li-
strutture in movimento, viene mica (mediante aumento della vello del I spazio intermetatar-
retrodiffusa e, con un sistema temperatura della sonda termo- sale, le misurazioni LDF effet-
di fotodetezione, produce un statata a 36° C e 44° C) e po- tuate a 36° C non hanno evi-
segnale che, a bassi e medi va- sturale (passaggio dalla posizio- denziato differenze significative
lori di ematocrito capillare, è ne supina alla posizione sedu- tra i valori mediani dei control-
direttamente proporzionale al ta, Standing Flow, SF), che li (mRF=19 PU) e quelli, rispet-
flusso ematico cellulare del misura il riflesso veno-arterio- tivi, di CI (mRF=24 PU) e di
punto esaminato. Il segnale la- lare (VAR) attivato normal- ICAI (mRF=12 PU). In tale
ser-Doppler risulta proporzio- mente dalla vasocostrizione sede, viceversa, il VAR è risul-
nale al flusso, definito come simpatica delle arteriole preca- tato conservato, sia nei controlli
numero di globuli rossi per la pillari e che si traduce in una (mSF=6.5 PU, p<.001), che in
loro velocità media, dal mo- sensibile riduzione (>60%) del CI (mSF=4 PU, p<.01), ma
mento che in condizioni nor- segnale laser-doppler rispetto assente o con flusso invertito,
mali globuli bianchi e piastri- alla misura ottenuta in clino- in ICAI dove la vasocostrizio-
ne costituiscono quota trascu- statismo. I valori perfusori ot- ne posturale è risultata abolita
rabile delle cellule in movimen- tenuti vengono espressi in mi- (mSF=29 PU, p<.01).
to. Poiché in 1 mm2 di cute sure semiquantitative denomi- I nostri dati incoraggiano per-
possono essere presenti, a se- nate Unità di Perfusione (PU). tanto l’estensione dell’uso di
conda delle zone, 20-50 anse Il segnale laser-Doppler è sta- LDF negli arteriopatici cronici
capillari, arteriole, venule ed to studiato in 10 soggetti sani periferici, a condizione che le
anastomosi Arteriolo-Venula- di controllo (CON, 20 arti) e misurazioni vengano effettua-
ri, LDF perciò misura la per- 19 arteriopatici, suddivisi in 10 te non solo in condizioni ba-
fusione globale della microcir- claudicanti (CI) e 9 ICAI me- sali, ma anche dopo tests pro-
colazione cutanea, e principal- diante misurazioni effettuate vocativi termici e posturali,
mente quella più profonda, sulla superficie pulpare dell’al- possibilmente in più sedi ana-
sub-papillare, di tipo termo-re- luce ed in corrispondenza del I tomiche (superficie pulpare
golatorio, mentre solo una por- spazio intermetatarsale in po- dell’alluce e dorso del piede).
zione molto piccola del segna- sizione supino/declive77. L’impiego del segnale LDF
le è generata dal flusso di san- In condizioni basali, all’alluce, nella diagnostica della arterio-
gue dei capillari più superficia- i valori LDF ottenuti nei con- patia obliterante periferica cro-
li di tipo nutrizionale. Poiché trolli (mRF=99 PU) si sono nica e nel suo monitoraggio,
già in condizioni fisiologiche lo differenziati significativamen- tuttavia, risale ai decenni più
studio in vivo della microcir- te (p<.001) sia da quelli di CI recenti e poiché si avvale anco-
colazione cutanea presenta (mRF=15 PU) che di ICAI ra di pochi studi clinici, neces-
notevole variabilità temporo- (mRF=3 PU). Dopo riscalda- sita, pertanto, di più consisten-
spaziale a causa della sua estre- mento a 36° C, si è evidenziato ti validazioni di letteratura78-81.
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