Alexandre GRATAIS

389 Pages·2014·17.85 MB·French

THESE

Présentée à :
L’Institut National des Sciences Appliquées de Rouen

En vue de l’obtention du grade de :
Docteur en Sciences de l'INSA de Rouen
Spécialité Chimie Organique

Par
Alexandre GRATAIS

Chimie des Acrylamides Chiraux : Nouvelles Méthodologies et Application
à la Synthèse de Nouvelles Architectures Moléculaires

Soutenue publiquement le 3 octobre 2014

Devant le jury composé de :

Pr. Yannick LANDAIS Professeur, Université Bordeaux 1 Rapporteur
Pr. Philippe BELMONT Professeur, Université Paris V René Descartes Rapporteur
Pr. Léon GHOSEZ Professeur, IECB, Bordeaux Examinateur
Dr. Jacques MADDALUNO Directeur de Recherches CNRS, Université de Rouen Examinateur
Dr. Frédéric LEROUX Directeur de Recherches CNRS, Université de Strasbourg Examinateur
Dr. Samir BOUZBOUZ Chargé de Recherches CNRS, Université de Rouen Directeur de thèse
Pr. Xavier PANNECOUCKE Professeur, INSA de Rouen Co-directeur de thèse
Résumé
Les réactions permettant la création de liaisons carbone-carbone sont des outils essentiels
dans le domaine de la synthèse organique. Elles permettent d'accéder à des structures de plus
en plus complexes. Cependant le contrôle de ces réactions en utilisant des partenaires
hautement fonctionnalisés reste un enjeu majeur.
Le développement de nouvelles méthodologies de synthèse basées sur la réactivité des
acrylamides chiraux dérivés d'acides aminés est étudié dans ces travaux.
Une nouvelle version de la réaction d'alkylation de pyrroles de type Friedel-Crafts a été
développée en utilisant le caractère électrophile d'acrylamides chiraux hautement
fonctionnalisés. Le pyrrole peut être monoalkylé ou dialkylé de façon sélective conduisant à
de nouvelles structures hétérocycliques portant des enchaînements peptidiques pouvant
contenir jusqu'à quatre résidus d'acides aminés.
Les acrylamides chiraux portant un motif allyltriméthylsilane conjugué ont été utilisés comme
nouveaux réactifs permettant des réactions d'allylation hautement diastéréosélectives et
chimiospécifiques vis-à-vis d'aldéhydes. L'extension de cette méthodologie aux aldéhydes α-
aminés a été réalisée et permet un accès aisé à des structures analogues des acides γ-aminés.
Mots-clés: acrylamides chiraux, peptides, pyrrole, alkylation de Friedel-Crafts, allylsilanes
chiraux, allylation diastéréosélective.
Abstract

Reactions allowing carbon-carbon bond creation are essential tools in the field of organic
synthesis. These reactions are used to access to more and more complex structures. However
their control in the case of highly functionnalized partners is still a serious concern.
Development of new methodologies based on the reactivity of aminoacid derivating chiral
acrylamides is reported.
A new version of pyrrole alkylation reaction was developed using the electrophilic behaviour
of highly functionnalized chiral acrylamides. Pyrrole can be selectivly monoalkylated or
dialkylated leading to new heterocyclic structures bearing peptidic sequences containing up to
four aminoacids residues.
Chiral acrylamides bearing a conjuguated allyltrimethylsilane moiety have been used as new
reagent in highly diastereoselective and chemospecific towards aldehydes allylation reactions.
This methodology was extended to α-aminoaldehydes allowing easy access to γ-aminoacids
analogues.
Keywords: chiral acrylamides, peptides, pyrrole, Friedel-Crafts alkylation, chiral allylsilanes,
diastereoselective allylation.
Je remercie vivement le Professeur Yannick Landais, Professeur à l'université Bordeaux
1 et le Professeur Philippe Belmont, Professeur à l'université Paris V René Descartes pour
l'honneur qu'ils me font en ayant accepté d'examiner cette thèse en qualité de rapporteurs et
pour le temps qu'ils y ont consacré.

Je remercie également le Professeur Léon Ghosez, Professeur à l'Institut Européen de
Chimie et Biologie de Bordeaux, le Docteur Frédéric Leroux, Directeur de Recherches CNRS
à l'université de Strasbourg ainsi que le Docteur Jacques Maddaluno, Directeur de
Recherches CNRS à l'université de Rouen pour l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail et
l’honneur qu’ils me font en acceptant de le juger.

Ce travail a été réalisé dans l’équipe de Chimie Organique Fine et Hétérocyclique (LCOFH)
de l’UMR 6014 COBRA au sein de l’Institut de Recherche en Chimie Organique Fine
(IRCOF) dont je remercie l’ensemble du personnel administratif et technique.

Je tiens à exprimer ma reconnaissance au Docteur Samir Bouzbouz, mon directeur de thèse,
ainsi qu’au Professeur Xavier Pannecoucke, mon co-directeur de thèse, pour m’avoir
accueilli et m’avoir permis de réaliser cette thèse. Pour leurs conseils et leur aide durant ces
trois années.

Je remercie le Professeur Philippe Jubault ainsi que le Professeur Hassan Oulyadi pour le
regard qu'ils ont apporté à ce travail. Merci également à Tatiana et Thomas pour leurs
précieux conseils et leurs encouragements.

Je souhaite remercier ceux qui m'ont permis d'être là où j'en suis aujourd'hui, les permanents
de l'UMR 1282 de l'université de Tours et en particulier le Dr. Elsa Anselmi, le Pr. Mohamed
Abarbri et le Pr. Jérôme Thibonnet pour leur confiance et leur soutien dans mes débuts de
chimiste.

Une pensée pour mes collègues de promotion : Marie-Charlotte, Sarah, Ludo, Damien,
Charline, Maxime, Arnaud, Laurie-Anne, Laetitia, Romain et Virginie à qui je souhaite
beaucoup de réussite.

Je remercie mes collègues de paillasse, Alex et Gilles fraichement arrivés, Emilie D. et
Nathalie qui m'ont supporté un bon moment et qui ont finalement préféré quitter le bureau
158, à la différence d'Emilie V. qui a choisi de s'y installer quelques temps. Merci pour vos
conseils et votre soutien. On se sera quand même bien marré dans ce bureau.
Je tiens également à remercier les nombreux doctorants et post-doctorants que j'ai côtoyé
pendant ces trois années avec qui j'ai passé de très bons moments et sans qui l'ambiance ne
serait pas la même. Gérald, Thibault, Poupousse, Jacky, Laetitia, Roubi, Jeremy, et J-B. Un
grand merci aux copains : Yul, Nîmois, Arrrrnaud, Kiki, Xavier, Thomas et Ludo. Si une thèse
est également faite de moments de détente, c'était chouette de les partager en votre
compagnie. Je n'oublie pas non plus les anciens: Jérem, Gaëlle, Yvo, Yohann, Sophie,
Christophe, Grand Ju, Post-Doc, Nico et en particulier Rudychhh et Le Roux.

Je remercie également l’ensemble de mes amis tourangeaux, aujourd'hui éparpillés sur le
territoire. Marina, Simon, Fred, Léa, Denis, Lolo, Seb et TomTom je vous remercie
chaleureusement.

Après 8 ans de voyage commun et certainement un peu plus de Ti' Punch que nécessaire, je
remercie chaleureusement Romain. Durant ce temps, tu as toujours su être à l'écoute et
apporter le soutien et les conseils dont j'ai eu besoin dans les bons comme dans les mauvais
moments. C'est pourquoi je t'adresse un grand merci.
Binôme un jour, binôme toujours…

Enfin, un immense merci à Caroline. Sans toi rien de tout ça n'aurai été possible… Merci de
ta patience à toute épreuve, de tes conseils avisés, de ton soutien indéfectible et de tes
encouragements dans les périodes les plus difficiles. Tu m'as apporté plus que je ne pourrais
jamais l'écrire et je t'en remercie.

A ma famille, merci de m'avoir encouragé et soutenu durant toutes ces années.
Sommaire
Introduction générale ............................................................................................................... 1
CHAPITRE 1 : Alkylation de Friedel-Crafts entre les pyrroles non protégés et les
acrylamides chiraux ................................................................................................................. 7
I. Généralités ........................................................................................................................... 10
I.1. Les acrylamides .............................................................................................................. 10
I.1.1. Réactivité des acrylamides ...................................................................................... 10
I.1.2. Additions conjuguées sur les acrylamides ............................................................... 13
I.2. Réactivité du pyrrole vis-à-vis d'électrophiles ............................................................... 14
II. Alkylation de Friedel-Crafts de type 1,4 en série hétérocyclique ................................. 17
II.1. La réaction de Friedel-Crafts et sa version 1,4 ............................................................ 17
II.2. Alkylation de Friedel-Crafts d'hétérocycles en version 1,4 .......................................... 21
II.2.1. Alkylation de furanes en version 1,4 ...................................................................... 21
II.2.2. Alkylation de thiophènes en version 1,4 ................................................................ 23
II.2.3. Alkylation d'indoles en version 1,4 ........................................................................ 24
II.3.1. Alkylation de pyrroles en version 1,4 .................................................................... 26
II.3.2. Alkylation énantiosélectives de pyrroles ................................................................ 30
III. Alkylation de Friedel-Crafts de type 1,4 utilisant les acrylamides chiraux ............... 38
III.1. Un cas simplifié : le 2,4-diméthyl-3-éthylpyrrole ........................................................ 39
III.1.1. Etude des paramètres de la réaction ...................................................................... 39
III.1.2. Mécanisme réactionnel proposé ............................................................................ 44
III.1.3. Cas des peptidoacrylamides .................................................................................. 52
III.2. Cas du pyrrole simple .................................................................................................. 53
III.2.1. Etude des paramètres de la réaction ...................................................................... 53
III.2.2. Optimisation de la réaction de monoalkylation .................................................... 59
III.2.3. Optimisation de la réaction de dialkylation .......................................................... 62
III.2.4. Mécanisme réactionnel proposé ............................................................................ 64
III.2.5. Cas des peptidoacrylamides .................................................................................. 69
III.2.6. Synthèse de pyrrolo-bis-amides non symétriques ................................................. 72
IV. Diastéréosélectivité de la réaction de Friedel-Crafts .................................................... 75
IV.1. Diastéréosélectivité dans le cas d'acrylamides substitués ........................................... 75
IV.1.1. Cas des acrylamides substitués en position α ou β ............................................... 75
IV.1.2. Cas des acrylamides β,β-disubstitués ................................................................... 80
IV.2. Diastéréosélectivité dans le cas des acrylamides cycliques ........................................ 85
IV.2.1. Synthèse de lactames insaturés par métathèse cyclisante ..................................... 86
IV.2.2. Alkylation de Friedel-Crafts utilisant les γ-lactames insaturés ............................ 95
IV.2.3. Alkylation de Friedel-Crafts utilisant les δ-lactames insaturés ............................ 98
V. Etude de la structuration du pyrroloamide tripeptidique 43b.................................... 100
IV. Conclusion ...................................................................................................................... 106
CHAPITRE 2 : Synthèse et réactivité des composés de type γ-silylbut-2-ènamides ...... 111
I. Les allylsilanes et la réaction d'allylation ....................................................................... 112
I.1. Les complexes de type allylmétaux chiraux ................................................................. 114
I.2. Allylations stéréosélectives utilisant les allylsilanes .................................................... 117
I.3. Allylations promues par les ions fluorures .................................................................. 122
I.4. Synthèse des allylsilanes .............................................................................................. 125
II. Réactivité des composés de type γ-silylprop-2-ènamides dans les réactions
d'allylations diastéréosélectives ........................................................................................... 128
II.1. Synthèse des composés de type γ-silylbut-2-ènamides ................................................ 129
II.1.1. La métathèse d'amides .......................................................................................... 129
II.1.2. Synthèse d'allylsilanes fonctionnalisés ................................................................. 132
II.2. Les allylsilanes portant des auxiliaires chiraux ......................................................... 137
II.2.1. Utilisation d'auxiliaires aminés ............................................................................ 138
II.2.2. Utilisation des oxazolidinones d'Evans ................................................................ 140
II.3. Utilisation d'allylsilanes dérivés d’aminoesters ......................................................... 145
II.3.1. Choix de l'activateur ............................................................................................. 145
II.3.2. Etude des paramètres de la réaction ..................................................................... 148
II.3.3. Modèle proposé pour la réaction d'allylation ....................................................... 154
II.3.4. Influence de la chaîne latérale .............................................................................. 156
II.4. Cas des aldéhydes chiraux: étude du transfert de l'information chirale .................... 157
II.5. Cas des aldéhydes α-aminés ....................................................................................... 167
III. Méthodologie de synthèse d’α-hydroxyamides ........................................................... 173
III.1. Synthèse d’α-hydroxyamides β,γ-insaturés ................................................................ 175
III.2. Fonctionnalisation d’α-hydroxyamides par métathèse croisée ................................. 179
IV. Synthèse totale du symbioramide et de ses isomères .................................................. 189
IV.1. Rétrosynthèse envisagée ............................................................................................ 189
IV.2. Les synthèses totale du symbioramide ....................................................................... 190
IV.3. Synthèse totale du symbioramide ............................................................................... 193
V. Conclusion ........................................................................................................................ 197
Conclusion générale et perspectives ................................................................................... 203

I. Conclusion ......................................................................................................................... 203
II. Perspectives ...................................................................................................................... 208

Experimental Section ........................................................................................................... 215
I. General informations ........................................................................................................ 215
I.1. Solvents and reagents ................................................................................................... 215
I.2. Purification ................................................................................................................... 215
I.3. Analysis ........................................................................................................................ 216
II. Procedures ....................................................................................................................... 216
II.1. General procedures A-B for acrylamides synthesis .................................................... 216
II.2. General procedures C-E for unsaturated lactams synthesis ...................................... 217
II.3. General procedures F-I for Friedel-Crafts alkylation ................................................ 219
II.4. General procedures J-K for cross metathesis ............................................................. 221
II.5. General procedure L : TBAF promoted allylation ..................................................... 222
II.6. General procedure M : α-hydroxyamides synthesis ................................................... 222
II.7. Miscellaneous procedures ......................................................................................... 223
III. Characterization ............................................................................................................ 224
III.1. Acrylamides ............................................................................................................... 224
III.2. Unsaturated lactams .................................................................................................. 236
III.3. Pyrroloamides ........................................................................................................... 251
III.4. γ-silylbut-2-enamides ................................................................................................. 284
III.5. Aldehydes ................................................................................................................... 295
III.6. β-hydroxyamides ........................................................................................................ 297
III.7. α-hydroxyamides ........................................................................................................ 324
III.8. Symbioramide ............................................................................................................ 333
Index des structures ............................................................................................................. 340
Références bibliographiques ............................................................................................... 349
Annexes ................................................................................................................................. 362
Liste des abréviations

Ac : acétyle HOBt : 1-hydroxybenzotriazole
A. L. : acide de Lewis i-Bu : iso-butyle
APTS : acide para-toluènesulfonique i-Pr : iso-propyle
Ar : aryle Leu : leucine
B. L. : base de Lewis Me : méthyle
Bn : benzyle NMM : N-méthylmorpholine
Boc : tert-butoxycarbonyle NMO : N-oxyde de N-méthylmorpholine
Bu : butyle Ph : phényle
CSA : acide camphosulfonique Phe : phénylalanine
Cy : cyclohexyle r.d. : rapport diastéréoisomérique
d.e. : excès diastéréoisomérique Rdt : rendement
DIPEA : diiso-propyléthylamine RMN : Résonnance magnétique nucléaire
DMAP : 4-diméthylaminopyridine t.a. : température ambiante
DMF : diméthylformamide TBAF : fluorure de tétrabutylammonium
DMSO : diméthylsufoxyde TBAT : difluorodiphénylsilicate de
tétrabutylammonium
EDCI : 1-éthyl-3-(3-
diméthylaminopropyl)carbodiimide TBDPS : tert-butylsiphénylsilyle
ee : excès énantiomérique t-Bu : tert-butyle
équiv. : équivalent TES : triéthylsilyle
Et : éthyle Tf : trifluorométhanesulfonate
G. : Grubbs TFA : acide trifluoroacétique
GEA : groupement électroattracteur THF : tetrahydrofurane
Gén. : génération TIPS : triiso-propylsilyle
GP : groupement protecteur TMS : triméthylsilyle
H.G. : Hoveyda-Grubbs Ts : tosyle