Aléatoire et variabilité dans l'embryogenèse animale, Une approche multi-échelle

240 Pages·2015·11.17 MB·English

UNIVERSITÉPARISDESCARTES
ÉcoledoctoraleFrontièresduVivant
Aléatoire et variabilité dans l’embryogenèse animale,
Une approche multi-échelle
ParPaulVilloutreix
ThèsededoctoratdeBiologieMathématique
DirigéeparGiuseppeLongoetNadinePeyriéras
Présentéeetsoutenuepubliquementle3Juillet2015
Devantunjurycomposéde:
StéphaneDOUADY Rapporteur CNRS,ParisVII
SylvieMAZAN Rapporteure CNRS,UPMC
FranckVARENNE Examinateur CNRS,UniversitédeRouen
DavidMCCLAY Examinateur DukeUniversity
GiuseppeLONGO Directeurdethèse CNRS,ENS
NadinePEYRIÉRAS Directricedethèse CNRS

PARIS DESCARTES UNIVERSITY
"FrontièresduVivant"PhDprogram
Randomness and variability in animal embryogenesis,
A multi-scale approach
PhD Thesis in Mathematical Biology
PAUL VILLOUTREIX
Preparedunderthejointsupervisionof
Giuseppe LONGO andNadine PEYRIÉRAS
Publicdefense-July3rd,2015-Examiningcommittee
StéphaneDOUADY Referee CNRS,ParisVII
SylvieMAZAN Referee CNRS,UPMC
FranckVARENNE Member CNRS,UniversitédeRouen
DavidMCCLAY Member DukeUniversity
GiuseppeLONGO Thesisadvisor CNRS,ENS
NadinePEYRIÉRAS Thesisadvisor CNRS

Abstract
Weproposeinthisthesistocharacterizevariabilityquantitativelyatvariousscalesduring
embryogenesis. Weuseacombinationofmathematicalmodelsandexperimentalresults
In the first part, we use a small cohort of digital sea urchin embryos to construct a
prototypical representation of the cell lineage, whichrelates individual cell features with
embryo-level dynamics. This multi-level data-driven probabilistic model relies on sym-
metriesoftheembryoandknowncelltypes,whichprovideagenericcoarse-grainedlevel
ofobservationfordistributionsofindividualcellfeatures. Theprototypeisdefinedasthe
centroid of the cohort in the corresponding statistical manifold. Among several results,
weshowthatintra-individualvariabilityisinvolvedinthereproducibilityofthedevelop-
mentalprocess.
Inthesecondpart,weconsiderthemechanismssourcesofvariabilityduringdevelop-
mentandtheirrelationstoevolution. Buildingonexperimentalresultsshowingvariable
phenotypicexpressionandincompletepenetranceinazebrafishmutantline,wepropose
a clarification of the various levels of biological variability using a formal analogy with
quantummechanicsmathematicalframework. Surprisingly,wefindaformalanalogybe-
tweenquantumentanglementandMendel’sidealizedschemeofinheritance.
In the third part, we study biological organization and its relations to developmental
paths. Byadaptingthetoolsofalgebraictopology,wecomputeinvariantsofthenetwork
of cellular contacts extracted from confocal microscopy images of epithelia from differ-
ent species and genetic backgrounds. In particular, we show the influence of individual
historiesonthespatialdistributionofcellsinepithelialtissues.
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Résumé
Nousproposonsdanscettethèsedecaractériserquantitativementlavariabilitéàdifférentes
échelles au cours de l’embryogenèse. Pour ce faire, nous utilisons une combinaison de
modèlesmathématiquesetderésultatsexpérimentaux.
Dans la première partie, nous utilisons une petite cohorte d’oursins digitaux pour
construire une représentation prototypique du lignage cellulaire, reliant les caractéris-
tiques des cellules individuelles avec les dynamiques à l’échelle de l’embryon tout en-
tier. Ce modèle probabiliste multi-niveau et empirique repose sur les symétries des em-
bryons et sur les identités cellulaires; cela permet d’identifier un niveau de granularité
génériquepourobserverlesdistributionsdecaractéristiquescellulairesindividuelles. Le
prototype est défini comme le barycentre de la cohorte dans la variété statistique corre-
spondante. Parmiplusieursrésultats,nousmontronsquelavariabilitéintra-individuelle
estimpliquéedanslareproductibilitédudéveloppementembryonnaire.
Dans la seconde partie, nous considérons les mécanismes sources de variabilité au
cours du développement et leurs relations à l’évolution. En nous appuyant sur des ré-
sultats expérimentaux montrant une pénétrance incomplète et une expressivité variable
de phénotype dans une lignée mutante du poisson zèbre, nous proposons une clarifica-
tion des différents niveaux de variabilité biologique reposant sur une analogie formelle
aveclecadremathématiquedelamécaniquequantique. Noustrouvonsnotammentune
analogie formelle entre l’intrication quantique et le schéma Mendélien de transmission
héréditaire.
Dans la troisième partie, nous étudions l’organisation biologique et ses relations aux
trajectoires développementales. En adaptant les outils de la topologie algébrique, nous
caractérisonsdesinvariantsduréseauxdecontactscellulairesextraitd’imagesdemicro-
scopie confocale d’épithéliums de différentes espèces et de différents fonds génétiques.
En particulier, nous montrons l’influence des histoires individuelles sur la distribution
spatialesdescellulesdansuntissuépithélial.
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Remerciements
Il serait surprenant qu’une thèse sur l’aléatoire ne comporte pas une composante de
hasard, celle-ci a bénéficié de nombreuses rencontres plus ou moins fortuites. Ce sont
toutescespersonnesquejesouhaiteremercierici.
Mes remerciements vont en premier lieu à mes directeurs de thèse Giuseppe Longo
et Nadine Peyriéras. Je les remercie de m’avoir soutenu tout au long de ces années de
thèse. L’originalitédeleurstravaux,leurouvertured’esprit,leurénergieontnourrimacu-
riositéscientifiqueetm’ontemmenéversdesdomainesnouveauxpourmoienbiologie,
enmathématiques,enphilosophie.. Jepenseenparticulieràtouteslesrencontresetdis-
cussionspassionnantesayanteulieuaucoursdesréunionsCIMorganiséesparGiuseppe.
Je pense aussi à l’exploration permanente de Nadine sa capacité à s’enthousiasmer et sa
profonderéflexion. Jelesremerciedem’avoiroffertautantdeliberté.
Je souhaite remercier plusieurs chercheurs qui ont nourri mon travail au fil des di-
rectionsoùmesrecherchesm’ontmené. PaulBourginepoursesintuitions, sonenthou-
siasme et sa curiosité insatiable, mon travail sur les oursins lui doit beaucoup. Gunnar
Carlssonpoursadisponibilité,savivacitéetpourm’avoirouvertdenombreusesportesen
mathématiques.MonicaNicolaupourm’avoirpermisdepasserplusieursmoisàl’université
deStanford. RenéDoursatpoursapatiencefaceàmesnotationsparfoishasardeuses! Ses
idées en modélisation des systèmes vivants et sa grande clarté et ouverture d’esprit sont
trèsappréciables.
Lesréunionsaveclesmembresdemoncomitédethèseontététrèsbénéfiques. Jere-
mercieparticulièrementFranckVarennepoursesencouragementsrépétés,PhilippeHer-
bomelpoursonsensbiologique,MichelMorangepoursesperspectiveshistorique,Michel
Bitbolpourm’avoirconfortésurlapisted’une"interprétationquantique"delavariabilité
chezlessquints.
Cettethèsen’auraitpuavoireulieudansuneautreécoledoctoralequeFrontièresdu
Vivant. Je remercie François Taddei d’avoir insufflé cette énergie interdiscplinaire à un
nombretoujoursplusengrandd’étudiants. MerciàArielLindner, ClaireRibrault, David
TaresteetAnnemiekCornelissendem’avoirinitiéàlarechercheaucoursduMasterAIV,
etaussiVincentFleuryetAnnemiekpourleurscourspassionnésd’embryologiephysique.
MerciàGillesFleurydem’avoirsoutenuàSupélecverscettetrajectoireparticulière.
Jeremercievivementlesmembresdujury;StéphaneDouadyetSophieMazand’avoir
accepté d’être rapporteurs et Franck Varenne et David McClay d’avoir accepté d’être ex-
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aminateurs.
Unethèsesefaitaussienéquipe,merciàLouisepourm’avoirinitiéàl’embryologieex-
périmentale,Thierrypoursesinventionsperpétuelles,Dimitripoursonsensdeladiscus-
sionetsesjumeaux,Matthieupoursesloutresetsestopos,JulienDe. poursesembryons
virtuels. Merci à tous les membres de la plateforme BioEmergences, Monique, Amparo,
Yannick, Adeline B, Julien Du., Adeline R, Mathieu B., Clovis, Adil, Sylvia, Mark, Gaëlle,
Barbara,Manu.
Merciégalementàl’InstitutdesSystèmesComplexesd’avoirfinancéethébergélama-
jorité de cette thèse. La diversité des personnes que l’ont peut y croiser est très appré-
ciable. Je remercie notamment Elisa pour sa solidarité en fin de thèse et son accent ital-
ien,Jean-Philippepoursonchicetsonouverture,Guillaumepoursonflegmeetsescon-
seils avisés, Romain pour TuxKart, Mathieu L. pour son sens de l’improvisation, Fabien
pour ses piétons et bien sûr toutes les personnes qu’on peut y rencontrer et qui en font
un merveilleux lieu de travail, David, Laurence, Catherine, Marlène, Maud, Julie, Pierre,
Mazyiar,Alexandre,Jean-Baptiste,Samuel,Salma,Wandé,TamKienettouslesautres..
Jesuistrèsheureuxd’avoirpuparticiperauxréunionsCIMrégulièrementorganisées
parGiuseppeetjeremercietousceuxquifontvivrecegroupederecherche.Mercinotam-
mentàMaëlpouravoirouvertdenombreusesvoiesderecherchespassionnantesetpour
êtretoujoursprêtàlespartager,merciàNicolepoursesperspectiveskantiennes,mercià
Matteopourl’organisationduvivantetdescarnavals,merciàAngelopourseséclairages
philosophiques, merci à Ana et Carlos d’être toujours attentifs à la portée théorique des
conceptsbiologiques.
Finalement merci à mes amis qui m’ont beaucoup entouré. Merci en particulier aux
amisdesMarsouins,Jehanne,Clément,Ariane,AntoineF.etAntoineD.,Aleksandra,Jean,
Aude, Tatiana, c’était pour moi un rendez-vous indispensable! Merci à Peva de m’avoir
misentrelesmainslelivredeBaillyetLongolorsquejecherchaismavoie,merciàLinda
pourlesoutienetlesencouragementspendantdenombreusesannées,etbiensûrmerci
àmafamillequiatoujoursététrèsprésentepourmoi.