Alcohol Research: Current Reviews: V41(1), 2021: Alcohol, Opioids, and Pain

2021·1.4 MB·English

THE JOURNAL OF THE NATIONAL INSTITUTE ON ALCOHOL ABUSE AND ALCOHOLISM
A , o , p
lcohol pioids And Ain
V 41, n 1, 2021
olume umber
TABLE OF CONTENTS
From the Editors–Alcohol, opioids, And Pain
Mark Egli and Scott Edwards
The Convergent Neuroscience of Affective Pain and Substance Use Disorder
Amanda R. Pahng and Scott Edwards
Forebrain-Midbrain Circuits and Peptides Involved in Hyperalgesia After
Chronic Alcohol Exposure
Nicholas W. Gilpin, Waylin Yu, and Thomas L. Kash
Cognitive-Affective Transdiagnostic Factors Associated With Vulnerability
to Alcohol and Prescription Opioid Use in the Context of Pain
Emily L. Zale, Jessica M. Powers, and Joseph W. Ditre
Alcohol Research: Current Reviews Vol 41 No 1 | 2021
Alcohol Res.(cid:3)(cid:21)(cid:19)(cid:21)(cid:20)(cid:30)(cid:23)(cid:20)(cid:11)(cid:20)(cid:12)(cid:29)(cid:20)(cid:24)(cid:3)(cid:404)(cid:3)(cid:75)(cid:87)(cid:87)(cid:83)(cid:86)(cid:29)(cid:18)(cid:18)(cid:71)(cid:82)(cid:76)(cid:17)(cid:82)(cid:85)(cid:74)(cid:18)(cid:20)(cid:19)(cid:17)(cid:22)(cid:24)(cid:28)(cid:23)(cid:25)(cid:18)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:85)(cid:17)(cid:89)(cid:23)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:24)
Published: 18 November 2021
F e –A ,
rom the ditors lcohol
o , p
pioids And Ain
Mark Egli1 and Scott Edwards2
1National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, National Institutes of Health, Bethesda,
Maryland
2Department of Physiology, Louisiana State University Health Sciences Center, New Orleans,
Louisiana
Opioids and alcohol are both effective analgesics alcohol or opioid use, the opponent pro-nociceptive
under certain pain conditions. However, although response grows, diminishing drug-induced analgesia
the analgesic or pain-relieving properties of opioids (tolerance) while at the same time setting up a
are well known, information about the use of persistent sensory and emotional pain sensitization
alcohol and its potential for misuse in the context state that may occasion further drinking or opioid
of pain management has begun to emerge more use, eventually heightening risk for the development
recently. Alcohol doses required to alleviate pain of alcohol use disorder (AUD) or opioid use
are commensurate with binge drinking,1 defined disorder (OUD) in vulnerable individuals. As such,
as drinking enough to achieve blood alcohol understanding the AUD/OUD–pain relationship
concentrations of 0.08 mg/dL or higher. Such is among the most urgent public health challenges
pain-killing doses would typically occur after four confronting us today.
drinks for women and five drinks for men in about 2 Given the broad co-occurrence of hyperalgesia
hours. Doses required for effective analgesia also are and AUD/OUD, pain may be best viewed as a core
associated with unintentional injuries, violence, and addiction phenotype. The view is supported by
traffic fatalities. Moreover, binge alcohol drinking evidence acquired over the past decade that there is
over long periods to manage chronic pain also will substantial overlap in brain circuitry and pathways
foster profound negative health consequences, underlying AUD, OUD, and pain centralization.3 An
including organ damage and heightened cancer risk.2 improved understanding of the effects of alcohol on
After their initial pain-killing effects wear pain, the role of pain in alcohol misuse, and potential
off, however, both alcohol and opioids, especially interactions between alcohol and opioids during
when used in high doses over long periods of time, pain treatment is an important step toward improved
can trigger opponent physiological responses that treatment outcomes for patients with chronic pain
produce a temporary increase in pain sensitivity, who are susceptible to AUD/OUD.
known as hyperalgesia. These nociceptive processes Pain is generally thought of as the unpleasant
reflect the unifying principle of homeostasis, the physical sensation following bodily harm or injury.
process by which complex physiological systems Equally important, and mechanistically intertwined,
maintain biological stability. Simply put, what is the psychological component of pain, particularly
goes up must eventually come down to achieve the emotional component of chronic and unrelieved
a balanced resting state. With long-term heavy pain. Mechanisms of neuroplasticity are thought
Alcohol Research: Current Reviews 1 Vol 41 No 1 | 2021
to underlie a “centralization of pain” at both spinal collaborative efforts across health care professionals,
and supraspinal levels, and similar phenomena are multidisciplinary research laboratories, and National
used to describe how misused substances act on the Institutes of Health institutes focused on these
brain to facilitate the development and maintenance conditions. This topic series highlights many recent
of substance use disorder (SUD). In this topic series, and exciting discoveries that will open up new
Gilpin and colleagues describe functional changes conceptual avenues of research that may light the
in supraspinal circuits implicated in alcohol-induced way ahead toward better treatment for both chronic
changes in pain-related behavior (“Forebrain- pain and SUD.
Midbrain Circuits and Peptides in Hyperalgesia
After Chronic Alcohol Exposure”).4 Their focus Correspondence
Address correspondence concerning this article to Scott Edwards,
on interactions between midbrain and extended
Ph.D., Department of Physiology, LSU Health New Orleans,
amygdala systems highlights novel avenues for 1901 Perdido Street, MEB 7205, New Orleans, LA 70112.
managing pain in the context of AUD. Email: [email protected]
Alcohol or opioid misuse also can interact
Acknowledgments
with pain to exacerbate negative emotional states
This article was supported by the National Institute on Alcohol
(anhedonia, depression, and anxiety) as well as Abuse and Alcoholism grant P60AA009803.
increase the sensitivity to such states (known
as hyperkatifeia) to fuel continued or escalated Disclosures
(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:88)(cid:87)(cid:75)(cid:82)(cid:85)(cid:86)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:70)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:191)(cid:81)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:81)(cid:191)(cid:81)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:87)(cid:86)(cid:17)
substance use.5 As with somatic pain, drinking
alcohol or using opioids to cope with emotional
Publisher’s Note
pain only makes the situation worse. In their review, Opinions expressed in contributed articles do not necessarily
“The Convergent Neuroscience of Affective Pain (cid:85)(cid:72)(cid:192)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:49)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:44)(cid:81)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:36)(cid:79)(cid:70)(cid:82)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:3)(cid:36)(cid:69)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)
Alcoholism, National Institutes of Health. The U.S. government
and Substance Use Disorders,” Pahng and Edwards
(cid:71)(cid:82)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:87)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:71)(cid:82)(cid:85)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:73)(cid:68)(cid:89)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:92)(cid:3)(cid:86)(cid:83)(cid:72)(cid:70)(cid:76)(cid:191)(cid:70)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:72)(cid:85)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:87)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)
describe contributions of stress-related signaling commodity. Any trade or proprietary names appearing in Alcohol
Research: Current Reviews are used only because they are
in key frontocortical brain areas to the dual and
considered essential in the context of the studies reported herein.
interactive manifestation of chronic pain and AUD/
OUD symptomatology, highlighting research with References
refined animal models of these conditions.6 In 1. Thompson T, Oram C, Correll CU, Tsermentseli S, Stubbs B.
Analgesic effects of alcohol: A systematic review and meta-
addition, economic and environmental sources of
analysis of controlled experimental studies in healthy participants.
stress (such as social isolation and other anxieties J Pain. 2017;18(5):499-510. https://doi.org/10.1016/j.jpain.2016.
associated with the COVID-19 pandemic) can 11.009.
2. Molina PE, Nelson S. Binge drinking’s effects on the body.
further feed into this cycle, possibly contributing
Alcohol Res. 2018;39(1):99-109.
to increased alcohol drinking, opioid use, and 3. Egli M, Koob GF, Edwards S. Alcohol dependence as a chronic
pain disorder. Neurosci Biobehav Rev. 2012;36(10):2179-2192.
suicide.7 Within this theme, Zale and colleagues
https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2012.07.010.
highlight transdiagnostic vulnerabilities in humans 4. Gilpin NW, Yu W, Kash TL. Forebrain-midbrain circuits and
that are implicated across both maladaptive peptides involved in hyperalgesia after chronic alcohol exposure.
Alcohol Res. 2021;41(1):13. https://doi.org/10.35946/arcr.
responses to pain (e.g., pain catastrophizing) and the
v41.1.13.
motivation for alcohol and opioid use in their review, 5. Shurman J, Koob GF, Gutstein HB. Opioids, pain, the brain, and
hyperkatifeia: A framework for the rational use of opioids for
“Cognitive-Affective Transdiagnostic Factors
pain. Pain Med. 2010;11(7):1092-1098. https://doi.org/10.1111/
Associated With Vulnerability to Alcohol and j.1526-4637.2010.00881.x.
Prescription Opioid Use in the Context of Pain.”8 6. Pahng AR, Edwards S. The convergent neuroscience of affective
pain and substance use disorders. Alcohol Res. 2021;41(1):14.
Altogether, the reviews in this topic series
https://doi.org/10.35946/arcr.v41.1.14.
represent the current state of neuroscience related 7. Elman I, Borsook D, Volkow ND. Pain and suicidality: Insights
from reward and addiction neuroscience. Prog Neurobiol. 2013;
to pain and AUD/OUD interactions spanning a
109:1-27. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.06.003.
wide range of research in both innovative animal 8. Zale EL, Powers JM, Ditre JW. Cognitive-affective
models and humans. The translational efficacy of transdiagnostic factors associated with vulnerability to alcohol
and prescription opioid use in the context of pain. Alcohol Res.
these directions will hinge largely on the continued
2021;41(1):08. https://doi.org/10.35946/arcr.v41.1.08.
Alcohol Research: Current Reviews 2 Vol 41 No 1 | 2021
Alcohol Res.(cid:3)(cid:21)(cid:19)(cid:21)(cid:20)(cid:30)(cid:23)(cid:20)(cid:11)(cid:20)(cid:12)(cid:29)(cid:20)(cid:23)(cid:3)(cid:404)(cid:3)(cid:75)(cid:87)(cid:87)(cid:83)(cid:86)(cid:29)(cid:18)(cid:18)(cid:71)(cid:82)(cid:76)(cid:17)(cid:82)(cid:85)(cid:74)(cid:18)(cid:20)(cid:19)(cid:17)(cid:22)(cid:24)(cid:28)(cid:23)(cid:25)(cid:18)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:85)(cid:17)(cid:89)(cid:23)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:17)(cid:20)(cid:23)(cid:3)
Published: 16 December 2021
T C N
HE ONVERGENT EUROSCIENCE
A P
OF FFECTIVE AIN AND
S U D
UBSTANCE SE ISORDER
Amanda R. Pahng1,2 and Scott Edwards2
1Southeast Louisiana Veterans Health Care System, New Orleans, Louisiana
2Department of Physiology, Louisiana State University Health Sciences Center–New Orleans,
New Orleans, Louisiana
(cid:50)(cid:83)(cid:76)(cid:82)(cid:76)(cid:71)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:70)(cid:82)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:79)(cid:76)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:76)(cid:85)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:72)(cid:73)(cid:191)(cid:70)(cid:68)(cid:70)(cid:92)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)
(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:85)(cid:68)(cid:83)(cid:76)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:69)(cid:82)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:86)(cid:83)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:83)(cid:85)(cid:68)(cid:86)(cid:83)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:70)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:17)(cid:3)(cid:3)(cid:36)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:87)(cid:72)(cid:81)(cid:86)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:3)
(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:75)(cid:76)(cid:83)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:69)(cid:82)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:69)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:81)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:3)(cid:80)(cid:76)(cid:86)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:80)(cid:83)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:68)(cid:74)(cid:72)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:74)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:3)
(cid:68)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:92)(cid:80)(cid:83)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:72)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:17)(cid:3)(cid:3)(cid:48)(cid:82)(cid:85)(cid:72)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:15)(cid:3)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:3)(cid:82)(cid:83)(cid:76)(cid:82)(cid:76)(cid:71)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:3)
(cid:68)(cid:79)(cid:70)(cid:82)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:3)(cid:73)(cid:68)(cid:70)(cid:76)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:83)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:69)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:86)(cid:82)(cid:85)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:11)(cid:54)(cid:56)(cid:39)(cid:12)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:75)(cid:92)(cid:83)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:68)(cid:15)(cid:3)(cid:3)
(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:3)(cid:72)(cid:81)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:86)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:17)(cid:3)(cid:3)(cid:54)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:82)(cid:69)(cid:76)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:80)(cid:72)(cid:70)(cid:75)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:80)(cid:86)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:82)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:75)(cid:92)(cid:83)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:79)(cid:74)(cid:72)(cid:86)(cid:76)(cid:68)(cid:3)(cid:3)
(cid:71)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:83)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:91)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:3)(cid:54)(cid:56)(cid:39)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:89)(cid:76)(cid:68)(cid:69)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:76)(cid:71)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85)(cid:68)(cid:83)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:89)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:3)
(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:74)(cid:92)(cid:3)(cid:70)(cid:68)(cid:83)(cid:68)(cid:69)(cid:79)(cid:72)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:69)(cid:82)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:88)(cid:69)(cid:86)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72)(cid:3)(cid:88)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:90)(cid:72)(cid:79)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:3)
(cid:86)(cid:92)(cid:80)(cid:83)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:86)(cid:3)(cid:86)(cid:76)(cid:80)(cid:88)(cid:79)(cid:87)(cid:68)(cid:81)(cid:72)(cid:82)(cid:88)(cid:86)(cid:79)(cid:92)(cid:17)(cid:3)(cid:49)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:82)(cid:74)(cid:81)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:92)(cid:80)(cid:83)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:86)(cid:3)(cid:68)(cid:86)(cid:86)(cid:82)(cid:70)(cid:76)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:54)(cid:56)(cid:39)(cid:15)(cid:3)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)
(cid:83)(cid:82)(cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:3)(cid:85)(cid:76)(cid:86)(cid:78)(cid:3)(cid:3)(cid:80)(cid:68)(cid:81)(cid:68)(cid:74)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:86)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:3)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:79)(cid:76)(cid:78)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:3)(cid:80)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:3)
(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:78)(cid:72)(cid:92)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:68)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:72)(cid:79)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:68)(cid:87)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:72)(cid:70)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:82)(cid:70)(cid:72)(cid:83)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:73)(cid:88)(cid:81)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:3)
(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:79)(cid:88)(cid:71)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:85)(cid:76)(cid:69)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:80)(cid:3)(cid:78)(cid:72)(cid:92)(cid:3)(cid:73)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:82)(cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:74)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:17)(cid:3)(cid:55)(cid:82)(cid:3)(cid:68)(cid:76)(cid:71)(cid:3)(cid:73)(cid:88)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:76)(cid:86)(cid:70)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:81)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)
(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:68)(cid:79)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:89)(cid:68)(cid:79)(cid:76)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:76)(cid:80)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:80)(cid:82)(cid:71)(cid:72)(cid:79)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:70)(cid:75)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:54)(cid:56)(cid:39)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:80)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:88)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:87)(cid:72)(cid:81)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:71)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:82)(cid:83)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:3)
(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:88)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:191)(cid:81)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:17)(cid:3)(cid:3)(cid:58)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:82)(cid:82)(cid:79)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:3)(cid:73)(cid:88)(cid:87)(cid:88)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:75)(cid:3)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:74)(cid:76)(cid:72)(cid:86)(cid:3)(cid:3)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:74)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:3)(cid:86)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:72)(cid:3)(cid:3)(cid:54)(cid:56)(cid:39)(cid:3)
(cid:86)(cid:75)(cid:82)(cid:88)(cid:79)(cid:71)(cid:3)(cid:73)(cid:82)(cid:70)(cid:88)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:82)(cid:81)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:82)(cid:69)(cid:76)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92)(cid:3)(cid:69)(cid:72)(cid:87)(cid:90)(cid:72)(cid:72)(cid:81)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:74)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:70)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:68)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)
(cid:72)(cid:79)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:86)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:15)(cid:3)(cid:83)(cid:82)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:69)(cid:79)(cid:92)(cid:3)(cid:69)(cid:92)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:88)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:72)(cid:91)(cid:70)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:3)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:3)(cid:75)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:82)(cid:81)(cid:72)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:81)(cid:72)(cid:88)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:81)(cid:86)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:3)(cid:3)
(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:76)(cid:87)(cid:92)(cid:3)(cid:3)(cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:3)(cid:86)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:72)(cid:71)(cid:3)(cid:3)(cid:70)(cid:76)(cid:85)(cid:70)(cid:88)(cid:76)(cid:87)(cid:85)(cid:92)(cid:17)(cid:3)
Keywords:(cid:3)(cid:68)(cid:79)(cid:70)(cid:82)(cid:75)(cid:82)(cid:79)(cid:30)(cid:3)(cid:70)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:72)(cid:3)(cid:70)(cid:82)(cid:85)(cid:87)(cid:72)(cid:91)(cid:30)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:86)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:30)(cid:3)(cid:82)(cid:83)(cid:76)(cid:82)(cid:76)(cid:71)(cid:86)(cid:30)(cid:3)(cid:83)(cid:68)(cid:76)(cid:81)(cid:30)(cid:3)(cid:85)(cid:72)(cid:76)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:70)(cid:72)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:3)
A central feature of substance use disorder (SUD)   example, is hypothesized to be associated with the  
is the emergence of negative affective or emotional   maintenance of both opioid use disorder (OUD)  
states that influence the motivational properties   and alcohol use disorder (AUD). Chronic pain is  
of misused substances.1  Individual  propensity   estimated to affect approximately 20% of adults  
to experience pain­related negative affect, for   worldwide,2  a number that will likely increase over  
Alcohol Research: Current Reviews 1(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021
the next several decades given the aging global   this review may play a role in the manifestation of  
population.  Accordingly,  opioids  and/or  alcohol   one or more types of SUD.  
may be sought and taken in excessive amounts to  
alleviate  such  symptoms.3,4  From a neuroanatomical  
PAIN RELIEF AS NEGATIVE
perspective, ascending nociceptive circuitry is  
well known to interact with and alter the function   REINFORCEMENT IN SUD
of frontocortical reinforcement systems key to the  
development and maintenance of both OUD and   Opioid analgesics are the most powerful and  
AUD.5  The current state of neuroscience research   effective medications for the treatment of acute  
aims not only to understand how these interactions   pain.13  Opioids are also widely accepted for use  
manifest in the brain, but also to exploit these   with intractable pain related to cancer or end­of­
discoveries to promote novel therapeutic strategies   life care. Both naturally occurring (e.g., morphine)  
targeting both chronic pain and SUD.6   and synthetic (e.g., fentanyl) opioids produce  
This review focuses on two widely used   strong and quantifiable analgesia across multiple  
analgesic agents, opioids and alcohol. Excessive   modalities in both humans and animal models.  
use of either substance generates neuroadaptations   The opioid receptors (mu, kappa, and delta) differ  
that likely contribute to negative reinforcement   by the endogenous ligands that bind to them and  
processes in which efforts to achieve pain relief   by the range of effects the receptors produce,  
intersect with the likelihood of developing SUD,   which is largely dependent on receptor location.14  
sometimes known as SUD liability.7  Historically,   The pain­relieving properties of opioids are  
the majority of preclinical pain studies have focused   predominately mediated by mu­opioid receptor  
on peripheral and spinal nociceptive processes,   function based on the high binding affinity of  
yet have produced few translational therapies for   opioid analgesics to mu­opioid receptors; however,  
chronic pain or safe alternatives to opioid­based   activities at both kappa­ and delta­opioid receptors  
analgesia.8  Although alcohol represents another   also  mediate  analgesia.14,15  Opioid  analgesics  
widely utilized strategy for pain relief,9  the  many   also can produce euphoria and reduce negative  
pathophysiological risks associated with heavy   emotional states (e.g., stress, anxiety, depression),  
drinking considerably outweigh the analgesic   which is attributed to the high density of opioid  
benefits.10   receptors across limbic brain regions.16  There 
The most recent conceptualizations and research   is well­described evidence that acute alcohol  
efforts have attempted to understand the specific   administration also produces analgesia in both  
contributions of pain­associated negative affect to   humans and animals, but to a lesser degree  
the establishment of a variety of SUD. These efforts   than  opioids.6  From a neuropharmacological  
have focused on the role of central nociceptive   perspective, alcohol analgesia relies on the  
and motivational brain areas underlying the   engagement of endogenous opioid signaling,17  but  
transition to chronic pain and its potentially crucial   also involves additional mechanisms including G  
relationship  to  SUD.11,12  From a neurobiological   protein­activated inwardly rectifying potassium  
perspective, this review describes key contributions   (GIRK)  channel  activity.18  A meta­analysis by  
from frontocortical areas that represent a shared   Thompson and colleagues found a strong linear  
neuroanatomical substrate for the intersection of   relationship between alcohol consumption and  
pain and SUD­related symptomatology. Although   reported analgesia in humans.19  However,  some  
this review focuses on opioids and alcohol, it is   limitations of the Thompson review should be  
important to note that other misused substances—  noted, including its reliance on a limited number  
including nicotine and cannabis—can act as   of studies (mostly in men) where effect sizes were  
analgesics, and integrative mechanisms described in   collapsed across several pain modalities (thermal  
Alcohol Research: Current Reviews 2(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021
and mechanical). Moreover, no patient groups were   and > 14, respectively).24  As  mentioned  above,  
included in the reviewed studies, highlighting the   alcohol is an effective analgesic over a dose range  
urgent need for additional work in this clinical   that overlaps the NIAAA definition of “at­risk”  
area. Analgesia was reported to be strongest with   (cid:82)(cid:85)(cid:3)(cid:3)(cid:69)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:3)(cid:3)(cid:71)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:78)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:3)(cid:79)(cid:76)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:3)(cid:3)(cid:11)(cid:73)(cid:72)(cid:80)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:3)(cid:149)(cid:3)(cid:3)(cid:23)(cid:3)(cid:3)(cid:71)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:78)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:3)(cid:68)(cid:81)(cid:71)(cid:3)(cid:3)
alcohol levels that exceed the National Institute   (cid:80)(cid:68)(cid:79)(cid:72)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:149)(cid:3)(cid:24)(cid:3)(cid:71)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:78)(cid:86)(cid:15)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:68)(cid:69)(cid:82)(cid:88)(cid:87)(cid:3)(cid:21)(cid:3)(cid:75)(cid:82)(cid:88)(cid:85)(cid:86)(cid:30)(cid:3)https://www. 
on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA)   niaaa.nih.gov/publications/brochures­and­fact­
definition of binge drinking.20  This identifies the   sheets/binge­drinking).19  If individuals limit their  
potential risk involved in consuming alcohol for   drinking below this point, they may achieve some  
analgesic  purposes.21  Furthermore, authors from an   analgesic efficacy with a reduced risk of later poor  
empirical study examining the interaction of pain   health outcomes. However, if they cross this line  
and alcohol­induced analgesia found that hazardous   (perhaps to achieve greater analgesia), it places  
drinkers (determined by AUDIT­C scores) had a   them at risk of eventually developing AUD and  
greater urge and intention to drink alcohol when   emerging  hyperalgesia  symptoms.  
given experimentally induced pain compared   One key reason for the increasing use of opioids  
to hazardous drinkers without pain induction.22   and alcohol for pain relief is the development of  
This highlights an important motivational aspect   analgesic tolerance with repeated and/or extensive  
of drug­induced analgesia, where acute pain   use. Tolerance refers to the principle that higher  
can increase the desire to drink alcohol or take   dose amounts of a substance are necessary to  
opioids as an active strategy for reducing pain   maintain the same biochemical and perceptual  
and associated negative emotional states. For this   effects  over  time,25  which  both  complicates  
reason, opioids and alcohol often may be used   treatment regimens and heightens SUD risk. A  
by some individuals for a combination of pain   small prospective clinical study examined the  
management and stress relief.  effects of short­term opioid use on analgesic  
In contrast to acute pain treatment, there is   tolerance and pain sensitivity in the context of  
limited evidence of the utility of opioid treatment   chronic pain.26  Thermal pain thresholds and pain  
for most chronic pain conditions aside from cancer   tolerance were assessed in individuals with chronic  
pain or pain during end­of­life care.23  There  are  also   lower back pain, both before and after 1  month of  
serious safety concerns that need to be considered   an escalating oral morphine treatment regimen. A  
when prescribing opioids for chronic pain, including   short­acting opioid was given prior to pain testing  
risk of developing OUD as well as acute overdose   to examine changes to the analgesic efficacy  
and death; for more information, see the Centers   of opioids following this 1  month of morphine  
for Disease Control and Prevention’s guideline   treatment. Under this state, there was a significant  
for prescribing opioids for chronic pain.23  With   decrease in pain thresholds and tolerance on the  
regard to alcohol, Zale and colleagues describe a   cold pressor test (measure of cold pain sensitivity),  
curvilinear association between drinking and pain   but no effects on heat­related pain. The rapid  
outcomes.24  Whereas low to moderate alcohol use   development of analgesic tolerance to opioids adds  
is associated with analgesia, excessive drinking   support to the limited clinical effectiveness of using  
is associated with poorer pain trajectories over   opioids for long­term pain treatment. Tolerance  
time.24  Low to moderate drinking was defined as   to the analgesic and euphoric effects of opioids  
drinking below government cutoffs for hazardous   develops faster than tolerance to other physiological  
or excessive drinking, while excessive drinking   symptoms, including respiratory depression.27  This  
was defined as either binge (> 4 drinks in 2 hours   explains why the risk of respiratory depression  
for women; > 5 drinks in 2 hours for men) or heavy   increases with escalated opioid use or in those who  
drinking (number of drinks on any day or per week;   formerly misused opioids heavily and renewed  
for women, > 3 and > 7, respectively; for men, > 4   opioid use after a period of protracted abstinence.  
Alcohol Research: Current Reviews (cid:22)(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021
The development of analgesic tolerance following   were examined for opioid craving and recent illicit  
chronic alcohol exposure also has been well   opioid  use.32  The investigators found that chronic  
described in animal research,6,17,28  but there is a lack   pain was present in 68% of the sample and was  
of empirical human trials investigating the impact   associated with threefold higher odds of reporting  
of tolerance on alcohol’s analgesic effects.24  Also   craving, potentially placing this population at  
unknown is how analgesic tolerance promotes   greater risk of relapse. Similarly, in a separate study,  
alcohol craving or escalation of alcohol use in   chronic pain levels at baseline were correlated  
attempts to maintain analgesic effects over time.   with lower pain tolerance, greater stress reactivity  
Excessive use of alcohol and/or opioids may   during a cold pressor task, and posttest levels of  
lead to states where both analgesic tolerance and   opioid craving in individuals with comorbid pain  
hyperalgesia symptoms coincide.29  Hyperalgesia   and  OUD.33  Within comorbid pain and OUD  
is a form of pronociceptive system sensitization   groups, individuals who currently or formerly  
that behaviorally manifests as heightened pain   used MAT for OUD demonstrated increases in  
sensitivity. Analgesic tolerance, along with the   stress­reactivity  to  pain  compared  to  opioid­naïve  
consequent escalation of analgesic use, contributes   individuals with chronic pain. Furthermore,  
to the development of hyperalgesia, and are all   abstinent individuals who formerly used MAT for  
hallmarks of opioid and alcohol dependence. In an   OUD demonstrated increased stress­reactivity to  
opioid­ and alcohol­dependent state, abstinence   pain for some measures compared to current MAT  
results in somatic withdrawal signs, pain,   users, indicating long­lasting consequences of OUD  
negative affect, and drug craving. These negative   on neurophysiological outcomes. 
consequences can drive escalation of use over   Similar to opioids, hyperalgesia induced by  
time, where negative reinforcement is the primary   alcohol  withdrawal  contributes  to alcohol  misuse  
motivator  for  continued  use  or  renewal  during   and the development of AUD.6  There are strong  
relapse.1  Carcoba and colleagues examined the role   associations  between  alcohol  consumption,  pain,  
of negative affect in opioid withdrawal­induced   and pain­related disability.34,35  In a secondary  
hyperalgesia in heroin­dependent individuals.30   analysis of two clinical trials, Witkiewitz and  
Compared to healthy controls, individuals in acute   colleagues found that greater pain scores were  
withdrawal (24 to 72 hours) and those in protracted   associated with alcohol drinking and increases in  
withdrawal (~ 30 months) from heroin exhibited   negative affect 1 year after treatment for AUD.36  
decreased pain thresholds and tolerance during   Using another large clinical data set, Yeung and  
an ischemic pain procedure. These hyperalgesic   colleagues examined the relationship between  
effects were heightened by viewing negative   alcohol and pain interference (i.e.,  how pain  
pictures  (International  Affective  Picture  System)   interferes  with  everyday  life).35  In this analysis,  
beforehand,  which  elicit negative  emotional  states.   higher alcohol consumption at baseline was  
Opioid­enhanced pain sensitivity can also play   associated with lower pain interference at 1­year  
a role in cue­induced opioid craving following   follow­up. However, the opposite was true for  
protracted abstinence. In another study, the cold   individuals who exhibited more AUD symptoms.  
pressor test was used to examine pain responses   For them, higher baseline alcohol consumption was  
in abstinent individuals with a history of OUD.31   significantly related to higher pain interference at  
These individuals had shorter periods of pain   1­year follow­up, indicating that the detrimental  
tolerance and reported higher ratings of pain­related   effects of alcohol on pain interference may emerge  
distress compared to healthy controls. There was   as the severity of the disease progresses. There  
also a positive association between pain­related   is also a strong association between alcohol  
distress and opioid craving. In a cross­sectional   consumption,  chronic pain, and  pain­associated  
study, individuals undergoing medication­assisted   disability. Among persons with chronic pain,  
treatment (MAT) with methadone or buprenorphine   disabling pain was strongly associated with their  
Alcohol Research: Current Reviews 4(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021
level  of  alcohol  consumption.37  There is some   of dependence and reduce abuse liability. These  
evidence that chronic pain status may be predictive   models impact medication development and  
of future drug and alcohol use. In prospective   increase understanding of the behaviors that  
epidemiological studies, self­reported pain   contribute to the development of SUD. There are  
interference was predictive of AUD development,38   several different procedures for inducing opioid  
and persistent pain was associated with increased   and alcohol dependence in animals. Most involve  
odds of opioid use (adjusted odds ratio [AOR] =   the general procedure of repeatedly putting  
5.4) and heavy alcohol use (AOR  =  2.2)  compared  animals through a period of intoxication where  
to no pain.39  the drug is administered by the experimenter or  
With human research, it is very difficult   self­administered by the animals. This is followed  
to determine the direction of causality for the   by a period where the drug is not available, which  
relationship between SUD and pain. Fortunately,   produces a state of spontaneous withdrawal.  
a major benefit of animal research is the care with   As this cycle of intoxication and withdrawal is  
which experimental conditions can be controlled   repeated, animals will begin to exhibit symptoms  
to determine the direction of causality for these   of dependence, including escalation of intake  
complex associations. Preclinical animal research   (if the drug is self­administered), pain­like  
has been critical for the modeling of interactions   behavior,  compulsive  drug­seeking  behavior,  
between pain and SUD, and some of the most   and the emergence of negative emotional states  
widely used techniques are described here.  (e.g.,  anxiety­like  behavior).40  When the drug is  
administered by the experimenter, the behavioral  
and neurochemical consequences of drug  
ANIMAL MODELS TO
escalation can be mimicked by giving animals  
EXAMINE PAIN AND an escalating dose regimen to achieve a state of  
SUD INTERACTIONS dependence.40  In rodents, the most commonly  
used routes of administration for opioids include  
Key symptomatology of OUD and AUD—  intravenous self­administration and subcutaneous  
including escalation of drug intake, compulsive   administration, while the routes of administration  
drug seeking, development of hyperalgesia, and   for alcohol include oral self­administration, ethanol  
the emergence of negative affective states—can   vapor exposure, intragastric gavage, a liquid diet  
be reliably modeled in rodents. When discussing   containing alcohol (e.g., Lieber­DeCarli diet), and  
drug­induced hyperalgesia, it is necessary to   intraperitoneal  administration.  
discriminate that nociception and pain are different  
phenomena. Nociception refers to the neural   Measurement of Nociception and
process of encoding noxious stimuli, whereas pain   Affective Pain in Animals
refers to a personal experience that is influenced   There are numerous tests to assay pain­like  
by biological, psychological, and social factors.   behavior in rodent models of psychiatric disease,41  
Pain is therefore a subjective and inherently   although the most common tests of nociceptive  
emotional experience. Accordingly, the empirical   behavior in the context of hyperalgesia include  
assessment of pain in rodents can be challenging.   von  Frey42  and  Hargreaves43  tests of mechanical  
It is possible, however, to assess nociception and   hypersensitivity  and  thermal  hypersensitivity,  
affective pain­like behavior in rodents through a   respectively.  These  reflexive­based  tests  involve  
variety of assays. Preclinical animal models also   applying a mechanical or thermal stimulus to  
provide valuable tools for investigating the somatic   the rodent’s hind paw and measuring either the  
and behavioral symptoms of SUD, identifying   paw withdrawal threshold (typically in grams of  
neurobiological changes associated with SUD,   pressure) for a graded mechanical stimulus or the  
and testing medications to alleviate symptoms   paw withdrawal latency (typically in seconds)  
Alcohol Research: Current Reviews (cid:24)(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021
for a constant thermal stimulus. A higher paw   Measurement of Opioid-Induced
withdrawal threshold or latency compared to   Hyperalgesia in Animals
baseline is associated with an analgesic or anti­ Induction of opioid dependence in rodents can be  
nociceptive process (e.g., following administration   achieved through intravenous self­administration  
of an opioid substance), while a lower paw   where animals are given extended (or long) access  
withdrawal threshold or latency is associated with   (LgA; 6  hr, 12  hr, or 24  hr) versus limited (or  
hyperalgesia (i.e., more sensitive to the stimulus   short) access (ShA, 1  hr) to opioids,52  including  
when compared to baseline). As discussed   prescription opioids such as fentanyl and  
earlier, the subjective pain experience can greatly   oxycodone.53  In this model, LgA animals exhibit  
impact motivational processes associated with   hallmarks of OUD including escalation of opioid  
the transition to SUD. One shortcoming of these   intake, compulsive opioid seeking, development  
reflexive­based assays is the inability to assess   of hyperalgesia, and the emergence of negative  
the motivational and affective dimensions of   emotional states. Male Wistar rats given LgA  
pain, which are hypothesized to influence the   (12  hr) to heroin self­administration (0.06  mg/ 
transition to both chronic pain states44  and  SUD.45,46   kg/infusion) exhibit decreased paw withdrawal  
Neuroscientists are beginning to employ additional   thresholds compared to ShA (1  hr) animals during  
behavioral tests that attempt to more closely   spontaneous withdrawal, indicating opioid­
assess the cognitive and motivational aspects of   induced mechanical hyperalgesia.54  Interestingly,  
pain­like  behavior beyond  the  somatic  or sensory   the emergence of opioid­induced hyperalgesia  
components.  These  non­reflexive­based  assays   coincided with escalated heroin intake in  
allow the potential to examine the contribution   LgA animals, which was not observed in ShA  
of negative affective­like states towards activity   animals.54  In this study, increased heroin intake  
avoidance and pain interference in the context of   was significantly correlated with increased pain­
SUD.47,48  In the mechanical conflict­avoidance   like  behavior  (lower  paw  withdrawal  thresholds),  
system (MCS) task, animals traverse mechanically   demonstrating the close relationship between  
noxious probes of varying heights to avoid a bright   opioid intake and pain symptoms in the context of  
aversive light, escaping to reach a goal chamber   dependence. Repeated subcutaneous administration  
that is dark. A longer latency to exit onto the probes   of opioids can also induce dependence and pain­
reflects  increased  pain  avoidance­like  behavior   like behavior in rodents. Rats given repeated  
as a motivational correlate of hyperalgesia. The   subcutaneous doses of heroin for 5 days exhibited  
specific strengths and limitations of the MCS   decreased paw withdrawal thresholds compared  
procedure have been described, illustrating its   to animals given a single dose of heroin,  
utility in measuring both analgesic and hyperalgesic   demonstrating the ability of opioids to drive  
conditions.47,49,50  Another  innovative  technique  in   nociceptive  system  sensitization.29  In a separate  
this area is the Orofacial Pain Assessment Device   study, male Wistar rats were given an escalating  
(OPAD), which pairs a thermal stimulus conflict   dose regimen of morphine (10  mg/kg to 20  mg/kg)  
with access to an appetitive reward51  and can   over 2 weeks to examine the effects of morphine  
be readily applied to oral alcohol or opioid self­ dependence on the sensory and motivational/ 
administration. These reflex­based and non­reflex­ affective components of pain­like behavior, using  
based pain assays can be used in tandem to more   von Frey and MCS procedures, respectively.49  
comprehensively examine the effects of opioid and   Opioid­dependent animals exhibited an increased  
alcohol dependence on both somatic and affective   latency to exit onto a bed of noxious mechanical  
pain­like behaviors in rodents.  probes during withdrawal compared to saline­
injected controls, indicating increased pain­like  
Alcohol Research: Current Reviews (cid:25)(cid:3) Vol 41 No 1 | 2021