Table Of ContentAktueller Stand der
Thrombolysetherapie
Herausgegeben von
J. van de Loo und F. Asbeck
Mit Beiträgen von
H. Arnesen, F. Asbeck, F. Bachmann, D. Collen,
K.-D. Grosser, R. Schröder, W. Theiss
Mit 6 Abbildungen und 16 Tabellen
Springer- Verlag
Berlin Heidelberg N ew York Tokyo
Professor Dr. J. van de Loo
Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität
Albert-Schweitzer-Str. 33
4400 Münster
Professor Dr. F. Asbeck
1. Medizinische Klinik des
Städtischen Krankenhauses
Metzstr. 53-57
2300 Kiel
CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Aktueller Stand der Thrombolysetherapie / hrsg. von J. van de Loo u. F.
Asbeck. - Berlin ; Heidelberg ; New York ; Tokyo : Springer, 1985.
ISBN-13: 978-3-540-15076-3 e-ISBN-13: 978-3-642-70206-8
DOI: 10.1007/978-3-642-70206-8
NE: Loo, Jürgen van de [Hrsg.]
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© Springer-Verlag Berlin, Heidelberg 1985
Softcover reprint of the hardcover 1s t edition 1985
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Fotosatz: Graphischer Betrieb Konrad Triltsch, Würzburg
2127/3020-543210
Vorwort
Die Entwicklung neuer thrombolytisch wirksamer Medikamente einer
seits und ein rascher, auch technologisch bedingter Fortschritt moderner
Gefäßchirurgie andererseits sind notwendige Gründe, um den Wert der
medikamentösen Thrombolyse erneut abzufragen. Der potentielle Nut
zen der Wiedereröffnung eines thrombotisch verschlossenen Gefäßes
muß in einem vertretbaren Verhältnis zu den potentiellen Gefahren des
Verfahrens stehen. Dabei hat sich gezeigt, daß die angiographisch erwie
sene Wiedereröffnung eines Gefäßes u.V. nur ein vorübergehender Teil
erfolg ist und in die Beurteilung des Verfahrens unbedingt der langfristi
ge Nutzen, etwa die Häufigkeit postthrombotischer Syndrome oder die
Letalität nach Herzinfarkt, mit einbezogen werden müssen. Vnerläßlich
ist darüber hinaus die Analyse der Komplikationen.
Dieser Aufgabe hat sich eine Gruppe der auf diesem Gebiete erfah
rensten europäischen Kliniker gestellt und beim Deutschen Hämatolo
gen-Kongreß 1983 in Münster in Vorträgen und einem langfristig vorbe
reiteten Tischgespräch eine kritische Analyse der derzeitigen Situation
gegeben. Vielleicht stellt dieses Buch eine Art abschließender Wertung
der ersten Generation von Thrombolytika - Streptokinase, Vrokinase -
dar, wo die zweite Generation - Gewebe-Aktivatoren des fibrinolyti
schen Systems - eben in die klinische Erprobung eingeführt werden.
Die Herausgeber sind den Autoren für die konzise und kritische Dar
stellung ihrer Themen zu Dank verpflichtet.
J. van de Loo und F. Asbeck
v
Liste der Beitragsautoren
H. Arnesen
Department ofInternal Medicine, Red Cross Hospital, Frederick Stangs
Gate 11-13, Oslo 2, Norway
F. Asbeck
1. Medizinische Klinik des Städtischen Krankenhauses, Metzstr. 53-57,
D-2300 Kiel, FRG
F. Bachmann
Laboratoire Central d'Hematologie, Centre Universitaire Vaudois,
CH-IOll Lausanne, Switzerland
D. Collen
Center for Thrombosis and Vascular Research, Department ofMedical
Research, K. U. Leuven - Campus Gasthuisberg, Herestraat 49, B-3000
Leuven, Belgium
K.-D. Grosser
Städtische Krankenanstalten Krefeld, D-4150 Krefeld, FRG
B. Kirchhof
Medizinische Klinik und Poliklinik der Universität Münster,
Albert-Schweitzer-Str. 33, D-4400 Münster, FRG
K. Knoch
Städtische Krankenanstalten Krefeld, D-4150 Krefeld, FRG
M. Martin
Geriatrische Klinik der Städtischen Kliniken Duisburg, Zu den
Rehwiesen 9, D-4100 Duisburg, FRG
H. Niessner
I. Medizinische Universitätsklinik, Lazarettgasse 14, A-1090 Wien,
Austria
VII
R. Schröder
Klinikum Steglitz der PU Berlin,Kardiologische Abteilung,
Hindenburgdamm 30, D-lOOO Berlin 45, FRG
W Theiss
1. Medizinische Klinik und Poliklinik rechts der Isar der Technischen
Universität München, Ismaninger Str. 22, D-8000 München 80, FRG
R. Zimmermann
Medizinische Klinik der Universität Heidelberg, Bergheimer Str. 58,
D-6900 Heidelberg, FRG
VIII
Inhaltsverzeichnis
Pathophysiologie des fibrinolytischen Systems
F. Bachmann
Biological and Thrombolytic Properties ofNatural and
Recombinant Human Tissue-Type Plasminogen Activator (t-PA) 17
D. Collen
Thrombolytic Treatment ofPeripheral Venous OccIusion.
Critical Analysis of Benefit and Risk ....... . 25
H. Arnesen
Thromboembolie der Lunge 33
K-D. Grosser, K Knoch
Intravenöse Streptokinase-Kurzzeitinfusion bei akutem
Myokardinfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
R. Schröder
Das hämostatische System während intrakoronarer und
intravenöser Fibrinolysetherapie des Herzinfarktes 55
W Theiss
Aktuelle Konzepte der Thrombolyse-Therapie . . . . . . .. 65
F. Asbeck, H. Arnesen, F. Bachmann, K -D. Grosser, B. Kirchhof,
M. Martin, H. Niessner, R. Schröder, W Theiss, R. Zimmermann
(Zusammenfassung eines Rundtischgespräches
unter Leitung von F. Asbeck)
Sachverzeichnis . . . . . . 81
IX
Pathophysiologie des fibrinolytischen Systems
F. Bachmann
Als Hämato1ogen wissen Sie ja alle, daß intravaskuläre Fibrinablagerun
gen durch das Enzym P1asmin abgebaut werden können, und daß das
Blutplasma ein Proenzym, das P1asminogen enthält. Im Plasma kann das
P1asminogen durch verschiedene P1asminogenaktivatoren in P1asmin
umgewandelt werden (Abb. 1). Zwei dieser Aktivatoren sind gut charak
terisiert, der Gewebeaktivator, auch vaskulärer Aktivator genannt und
die Urokinase.
Die Plasminogenaktivatoren im menschlichen Blut
Der Gewebeaktivator hat ein Molekulargewicht von 68 000. Es ist nicht
klar, ob er in Form einer inaktiven Vorstufe existiert. Die Urokinase
kommt im Plasma in Form einer inaktiven Vorstufe, der Prourokinase
vor. Sowohl der Gewebeaktivator wie die Urokinase bestehen aus einer
A-Kette und einer B-Kette. Letztere enthält das aktive Zentrum. Dank
den Arbeiten von Pennica et al. (1982) und Wallen et al. (1982) ist die
Aminosäurensequenz des Gewebeaktivators bekannt. Die A-Kette hat
ein Molekulargewicht von ca. 36 000 und besteht aus 278 Aminosäuren
(Abb.2). Sie enthält 2 Kringels (95-176 und 183-264), aufgeknäuelte
Strukturen, die wahrscheinlich rur die Bindung des Gewebeaktivators
ans Fibrin verantwortlich sind. Diese zwei Kringels weisen eine hohe
Aminosäuren-Homologie mit dem einzigen Kringel auf, der sich in der
A-Kette von Urokinase befindet (49%) und mit dem vierten (37%) und
runften (45%) P1asminogenkringel. Durch limitierte Proteo1yse des Ein
ketten-Gewebeaktivators kann die Peptidbindung Arg27s-Ile279 gespalten
werden, wobei die Zweikettenform entsteht, die nur noch durch eine
Disulfidbrücke zusammengehalten wird. Die B-Kette hat ein Molekular
gewicht von ca. 32000 und enthält 252 Aminosäuren, darunter die drei
rur das aktive Zentrum verantwortlichen typischen Aminosäuren, die
sich bei allen trypsinähnlichen Serinproteasen finden: Histidin in Posi
tion 325, Spargelsäure in Stellung 374 und Serin in Position 481. Die
B-Kette weist denn auch beträchtliche Aminosäuren-Homologien mit
den B-Ketten anderer Serinproteasen auf, wie zum Beispiel mit Kalli-
Endothelzelle
~
Faktor XII, Hochmolekulares
Kininogen, Prökallikrein,
\
Faktor Xl
-----
C;-Inhibitor
1
Einketten -
Gewebeaktivator Prourokinase
( 68000) (54000)
Pro aktivator ? I /////' spezi -
spezi- ./ \
fischer </,' '- fischer
Anti- Plasmin Anti
aktivator ' "- aktivato
(40000) " Zweiketten _ Zweiketten - / (40000)
Gewebeaktivator Urokinase
(68000) Aktivator? (54000)
\ /
Plasminogen Plasmin ---- ocl Antiplosmin
Abb. 1. Die wichtigsten Aktivatoren und Inhibitoren des fibrinolytischen Sy
stems
Aktivation -->; Inhibition ---->
krein (34%), Urokinase (45%) und mit Plasmin (39%) (Bachmann und
Kruithof, 1984). Hochgereinigter Gewebeaktivator enthält ca. 7% Koh
lenhydrate, jedoch ist es möglich, ihn mittels Gel-Elektrophorese in zwei
Varianten aufzutrennen, die einen unterschiedlichen Gehalt an Kohlen
hydrat haben. Variante I ist am Asn 120, 187 und 451 glykosyliert, die
Variante 11, die ein um 3000 kleineres Molekulargewicht hat, nur am Asn
120 und 45l.
Dank der Arbeiten von Günzler et al. (1982) und von Steffens et al.
(1982) ist auch die Primärstruktur der Prourokinase bekannt. Die A-Ket
te hat ein Molekulargewicht von ca. 22000 und besteht aus 158 Amino
säuren. Die Prourokinase enthält nur einen Kringel (50-131) und die Af
finität von Prourokinase zum Fibrin ist demzufolge viel schwächer als
die des Gewebeaktivators. Der Urokinasekringel hat viele Aminosäuren
homologien mit dem zweiten Gewebeaktivatorkringel (49%) und dem
fünften Kringel des Plasminogens (39%). Die Prourokinase wird durch li
mitierte Proteolyse zwischen LYS158 und Ile159 gespalten und damit in die
klassische hochmolekulare Urokinase übergeführt, bei der A-Kette und
B-Kette nur noch durch eine einzelne Disulfidbrücke (CYS148-CYS279) zu
sammengehalten werden. Die B-Kette der Urokinase hat ein Molekular-
2
A-Kette B- Kette
4 120 187 278 279 325 374 451 481 530
Gly -Ala -Arg -5er Asn Asn Arg Ile His Asp Asn 5er Pro
y
NH2~1-------'''Y''''''.Y''''.r~ * * * I COOH
L=5-5~
Gewebeoktivolor
~--------36-0-00- -(2-78- A-s-) --------~II~------3-20-0-0 -(-25-2 -A-s)- -------~
158 159 204 255 302 356 411
5er Lys Ile His Asp Asn 5er Leu
y
* * *
NH21 11 =::::J I COOH
5 -5
Urokinose
11
22000 (158 As) 32000 (253 As)
Abb. 2. Die Primärstrukturen der A und B Ketten von Gewebeaktivator
(530 Aminosäuren) und von Urokinase (411 Aminosäuren). Folgende wichtige
Aminosäuren sind angegeben: Amino- und Carboxylterminal, Peptidbindung an
der Spaltungsstelle zwischen A und B Kette, Aminosäuren die bei der Bildung
des aktiven Zentrums beteiligt sind (*) sowie die Asparagine, die Kohlenhy
dratereste aufWeisen (Y). Die Kringelregionen sind durch dicke Striche hervor
gehoben
gewicht von ca. 32 000 und enthält 253 Aminosäuren und ebenfalls, an
der gleichen Stelle wie der Gewebeaktivator, die 3 obligaten Aminosäu
ren, die zusammen das aktive Zentrum ausmachen. Es sind dies His204,
Asp2ss und Ser3S6' Wiederum bestehen ausgeprägte Aminosäuren-Ho
mologien zu anderen Serinproteasen wie z. B. zu Kallikrein (33 %), Gewe
beaktivator (45%) und zu Plasminogen (35%). Die Urokinase scheint nur
an einer einzigen Stelle glykosyliert zu sein, am Asn302 .
Die Abbildung I zeigt, daß es noch ein drittes Aktivatorsystem gibt,
um Plasminogen in Plasmin überzufuhren. Dieses System ist von der
Kontaktphase der Blutgerinnung abhängig. Man weiß schon lange, daß
die Aktivierung der Kontaktphase durch Glas, Kaolin, Ellagsäure oder
Dextransulfat zu einer merklichen Stimulierung der fibrinolytischen
Aktivität im Plasma fuhrt. Wir wissen auch, daß das Kallikrein und
der Faktor Xla Plasminogen direkt in Plasmin umwandeln können.
Die Effizienz dieser Reaktion ist aber sehr klein, und es besteht noch kei
ne Klarheit über den tatsächlichen Wirkungsmechanismus dieses mittle
ren Anteils der Plasminogenaktivierung.
3
