Actualización en neuroendocrinología

279 Pages·2015·12.127 MB·Spanish

by  José Manuel Gómez Sáez (ed)

Actualización
en Neuroendocrinología
José Manuel Gómez Sáez
Jefe de Sección del Servicio de Endocrinología y
Nutrición del Hospital Universitario de Bellvitge,
L´Hospitalet de Llobregat. Barcelona, España.
Profesor Asociado de la Universidad de Barcelona. Investigador del
CIBERDEM (Centro de Investigación Biomédica en
Red de Diabetes y Enfermedades
Metabólicas Asociadas).
© 2015 Elsevier España, S.L.
Travessera de Gràcia, 17-21
08021 Barcelona, España
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las dosis y el tratamiento más indicados para cada paciente, en función de su experiencia y del c onocimiento
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El Editor
Colaboradores
Elvin Aliyev de la Universidad de Santiago de
Investigador predoctoral del Grupo Compostela. Instituto de Investigaciones
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, Sanitarias de Santiago. CIBERobn. España.
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas
Ignacio Bernabéu Morón
de la Universidad de Santiago de Compostela.
Médico especialista en Endocrinología y
Instituto de Investigaciones Sanitarias
Nutrición (FEA, Servicio de Endocrinología
de Santiago. CIBERobn. Departamento
y Nutrición), Complejo Hospitalario
de Fisiología, Facultad de Medicina,
Universitario de Santiago de Compostela.
Universidad de Santiago de Compostela.
A Coruña, España.
A Coruña, España.
Profesor asociado, Departamento de
Javier Aller Pardo Medicina, Facultad de Medicina y
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, Odontología, Universidad de Santiago
Hospital Universitario Puerta de Hierro. de Compostela. A Coruña, España.
Majadahonda. Madrid, España.
Mariana Campderá Michelena
Vocal del Grupo Español de Tumores
Médica Residente, Servicio de
Neuroendocrinos (GETNE). Majadahonda.
Endocrinología, Hospital Universitario Puerta
Madrid, España.
de Hierro. Majadahonda. Madrid, España.
Cristina Álvarez Escolá
David Cano González
Médica adjunta de Endocrinología,
Investigador básico, Laboratorio de
Hospital Universitario La Paz, Madrid.
Endocrinología Experimental del IBiS.
Profesora Asociada de Endocrinología,
Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Universidad Autónoma de Madrid;
Sevilla, España.
Coordinadora del Área de Conocimiento
de Neuroendocrinología de la SEEN Jersy Cárdenas Salas
Médico Residente del Servicio
Clara Álvarez Villamarín
de Endocrinología, Hospital Universitario
Investigadora principal del Grupo
La Paz. Madrid, España.
de N eoplasia y Diferenciación Endocrina,
P0L5. Centro de Investigaciones Justo Pastor Castaño Fuentes
Médicas de la Universidad de Santiago Catedrático de Universidad, Departamento
de Compostela. Instituto de Investigaciones de Biología Celular, Fisiología
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. e Inmunología, Facultad de Ciencias,
Catedrática de Universidad Acreditada Universidad de Córdoba. España.
del Departamento de Fisiología, Facultad
José Ángel Díaz Pérez
de Medicina, Universidad de Santiago
Médico adjunto, Servicio de
de Compostela. A Coruña, España.
Endocrinología, Hospital Clínico
Dilek Bahar San Carlos. Profesor asociado, Facultad
Investigadora predoctoral del Grupo de Medicina, Universidad Complutense.
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, Secretario de la Sociedad Española
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas de Diabetes. Madrid, España.
iii
Colaboradores
Esther Díaz Rodríguez Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Investigadora posdoctoral del Grupo Departamento de Fisiología, Facultad
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, de Medicina, Universidad de Santiago
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas de Compostela. A Coruña, España
de la Universidad de Santiago de
José Manuel Gómez Sáez
Compostela. Instituto de Investigaciones
Jefe de Sección del Servicio de
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Endocrinología y Nutrición, Hospital
Departamento de Fisiología, Facultad
Universitario de Bellvitge, L’Hospitalet
de Medicina, Universidad de Santiago
de Llobregat. Barcelona, España.
de Compostela. A Coruña, España.
Profesor asociado, Departamento de
Javier Estrada García Endocrinología y Nutrición, Facultad de
Médico adjunto, Servicio de Endocrinología, Medicina, Universidad de Barcelona.
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Investigador del CIBERDEM. L´Hospitalet
Majadahonda. Madrid, España. de Llobregat. Barcelona, España.
Carmen Fajardo Montañana Irene Halperin Rabinovich
Jefa de Servicio de Endocrinología, Consultora del Servicio de Endocrinología
Hospital Universitario de La Ribera. y Nutrición, Hospital Clínic Universitari.
Profesora asociada, Departamento de Profesora asociada, Departamento de
Endocrinología, Facultad de Medicina, Endocrinología, Facultad de Medicina,
Universidad Católica de Valencia. Universidad de Barcelona. España.
Vocal de la Sociedad Española de
Alejandro Ibáñez Costa
Endocrinología y Nutrición (SEEN).
Becario predoctoral, Departamento de
Alzira. Valencia, España.
Biología Celular, Fisiología e Inmunología,
Eva Fernández Rodríguez Facultad de Ciencias, Universidad de
Médica adjunta, Servicio de Endocrinología, Córdoba. España.
Complejo Hospitalario Universitario de
Miguel Ángel Japón Rodríguez
Santiago de Compostela. A Coruña, España.
Médico adjunto, Servicio de Anatomía
Manuel Gahete Ortiz Patológica, Hospital Universitario Virgen
Contratado posdoctoral, Departamento de del Rocío.
Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Investigador, Instituto de Biomedicina
Facultad de Ciencias, Universidad de Sevilla. España.
de Córdoba. España.
Alfonso Leal Cerro
Montserrat García Lavandeira Investigador responsable del Laboratorio
Investigadora posdoctoral del Grupo de de Endocrinología Experimental, Instituto
Neoplasia y Diferenciación Endocrina, de Investigación de Biomedicina de Sevilla
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas (IBiS).
de la Universidad de Santiago de Investigador Emérito del IBiS. Hospital
Compostela. Instituto de Investigaciones Universitario Virgen del Rocío,
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. Universidad de Sevilla/CSIC.
Departamento de Fisiología, Facultad Coordinador Nacional del proyecto del
de Medicina, Universidad de Santiago GNE de la SEEN. Estudio de marcadores
de Compostela. A Coruña, España. moleculares de los tumores hipofisarios
(REMAH) de la Sociedad Española de
Ángela García Rendueles
Endocrinología. Sevilla, España.
Investigadora predoctoral del Grupo
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina, Raúl Miguel Luque Huertas
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas Profesor titular, Departamento de Biología
de la Universidad de Santiago de Celular, Fisiología e Inmunología, Facultad
Compostela. Instituto de Investigaciones de Ciencias, Universidad de Córdoba. España.
iv
Colaboradores
Rosa Magallón de Sebastián Ana María Ramos-Leví
Médica especialista en Radioterapia, Médica especialista en Endocrinología
Departamento de Oncología Radioterápica, y Nutrición, Servicio de Endocrinología,
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Hospital Universitario de La Princesa.
Integrada en la SEOR (Neurooncología). Madrid, España.
Majadahonda. Madrid, España.
Mercedes Robledo Batanero
Mónica Marazuela Azpiroz Jefa de Grupo del Grupo de Cáncer
Jefa de Servicio de Endocrinología, Endocrino Hereditario del Centro Nacional
Hospital Universitario de La Princesa. de Investigaciones Oncológicas. Madrid,
Profesora titular, Facultad de Medicina, España.
Universidad Autónoma de Madrid. España.
Francisco Romero Portillo
Moisés Mercado Atri Profesor titular, Departamento
Jefe de la Unidad de Endocrinología de Microbiología, Facultad de Biología,
Experimental del Hospital de Universidad de Sevilla. España.
Especialidades, Centro Médico Nacional
Carmen Sáez Torres
Siglo xxi, IMSS.
Investigadora del Servicio de Anatomía
Profesor, Facultad de Medicina,
Patológica, Hospital Universitario Virgen
Universidad Nacional Autónoma
del Rocío.
de México.
Investigadora del Instituto de Biomedicina
Presidente de la Sociedad Latinoamericana
de Sevilla. España.
de Neuroendocrinología. México D.F.,
México. Javier Salvador Rodríguez
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Nuria Palacios García
de la Clínica Universidad de Navarra.
Médica adjunta, Servicio de
Pamplona.
Endocrinología, Hospital Universitario
Director de Departamento de
Puerta de Hierro.
Endocrinología y Nutrición, Facultad
Profesora asociada, Facultad de Medicina,
de Medicina, Universidad de Navarra.
Universidad Autónoma de Madrid.
Pamplona, España.
Majadahonda. Madrid, España.
Alfonso Soto Moreno
Sihara Pérez Romero
Jefe de Servicio y Jefe de Unidad de
Tecnóloga especialista del Grupo
Endocrinología del Hospital Universitario
de Neoplasia y Diferenciación Endocrina,
Virgen del Rocío. Sevilla, España.
P0L5. Centro de Investigaciones Médicas
de la Universidad de Santiago de Joana Sousa Rodrigues
Compostela. Instituto de Investigaciones Investigadora predoctoral del Grupo
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. de Neoplasia y Diferenciación Endocrina,
Departamento de Fisiología, Facultad P0L5. Centro de Investigaciones Médicas
de Medicina, Universidad de Santiago de la Universidad de Santiago de
de Compostela. A Coruña, España. Compostela. Instituto de Investigaciones
Sanitarias de Santiago. CIBERobn.
Manel Puig Domingo
Departamento de Fisiología, Facultad
Jefe de Servicio de Endocrinología y
de Medicina, Universidad de Santiago
Nutrición, Hospital Universitario Germans
de Compostela. A Coruña, España
Trias i Pujol.
Profesor titular, Facultad de Medicina, María Suárez Fariña
Universitat Autònoma de Barcelona. Tecnóloga especialista del Grupo
Presidente de la Sociedad Española de Neoplasia y Diferenciación Endocrina,
de Endocrinología y Nutrición (SEEN). P0L5. Centro de Investigaciones Médicas
España. Badalona, Barcelona. España. de la Universidad de Santiago de
v
Colaboradores
Compostela. Instituto de Investigaciones Universitario de Bellvitge.
Sanitarias de Santiago. CIBERobn. Profesor asociado, Departamento
Departamento de Fisiología, Facultad de Endocrinología y Nutrición, Facultad
de Medicina, Universidad de Santiago de Medicina, Universidad de Barcelona.
de Compostela. A Coruña, España. L´Hospitalet de Llobregat. España.
Carles Villabona Artero
Médico adjunto, Servicio de
Endocrinología y Nutrición, Hospital
vi
Prefacio
La monografía Actualización en Neuroen- y desde un punto de vista global, aspectos
docrinología tiene como punto de partida complejos como la actualización en el ciclo
la actividad del Grupo de Trabajo de Neu- celular y la tumorogénesis hipofisaria con
roendocrinología de la Sociedad Española los mecanismos intrincados que intervienen
de Endocrinología y Nutrición, que viene en su desarrollo y que hoy se conocen; asi-
desarrollando una intensa tarea en los diver- mismo, se recoge una revisión exhaustiva
sos campos de esta área de conocimiento; el sobre células madre de la hipófisis y sus im-
Grupo, que ahora ya está constituido como plicaciones patogénicas. Desde un punto de
Área de Conocimiento, está llevando a cabo vista terapéutico, se analizan los receptores
diversas actividades, centrándose sobre todo de somatostatina en tumores hipofisarios,
en unificar criterios y formas de actuación que van a ser la clave para la elaboración de
a través de reuniones científicas y artículos, fármacos que se emplearán en el tratamiento
destacando las diferentes guías que vienen de las enfermedades hipofisarias, así como
publicándose desde hace tiempo en nuestra las nuevas vías efectoras para el tratamiento
revista Endocrinología y Nutrición. Un paso con análogos de somatostatina, cuya utilidad
más dentro de esta actuación global lo cons- se destacará después en el tratamiento de la
tituye la presente monografía, que recoge las acromegalia. Se analizan la epidemiología
principales novedades y puesta al día en este del hipopituitarismo en el adulto, sobre el
campo tan amplio y fecundo, para lo cual se que no hay muchos datos conocidos, y la
ha contado con miembros destacados de la deficiencia de hormona de crecimiento y el
mencionada área de conocimiento, entre ellos paso de la infancia a la edad adulta con sus
un colaborador extranjero. particularidades. En cuanto a la patogenia de
La Neuroendocrinología es, por lo tanto, las enfermedades hipofisarias, se analiza la
un área de conocimiento de gran interés para utilidad que pueden representar para la clí-
los profesionales que a ello se dedican debido nica los estudios moleculares de los tumores
a su complejidad y a su naturaleza, ya que hipofisarios, puesto que sobre ello se está
además abarca una amplia gama de procesos, analizando en España en un amplio grupo
que van desde las enfermedades hipofisarias de muestras de todo el país. Desde hace no
hasta los tumores neuroendocrinos, en los muchos años se conocen los síndromes FIPA
cuales el abordaje multidisciplinario se hace (Familial Isolated Pituitary Adenomas) por
necesario. Gran parte de los avances lo son mutación del gen AIP (Aryl Hydrocarbon Re-
por los estudios de genética y biología mo- ceptor Interacting Protein), que constituyen
lecular, así como también por el desarrollo y una vertiente nueva del conocimiento clínico
conocimiento de nuevas vías de actuación de y genético de las enfermedades hipofisarias.
fármacos de diseño reciente y otros aspectos Posteriormente se estudia el tratamien-
como la epidemiología de estas enfermeda- to de la acromegalia. Si bien es posible un
des poco frecuentes o el tratamiento de los abordaje mediante cirugía o radioterapia, la
tumores neuroendocrinos. En este sentido, la terapia farmacológica, basada en el conoci-
monografía recoge con detalle y precisión, miento de los receptores y vías de activación
vii
Prefacio
previamente analizadas, es en la actualidad sus diferentes modalidades pese al desarro-
el pilar fundamental del tratamiento global llo de la cirugía y de los fármacos disponi-
de la enfermedad. Además, disponemos de bles. También se revisan los efectos menos
pocos estudios específicos relacionados con conocidos y valorados de la prolactina en
la farmacogenómica de la acromegalia, fun- humanos, así como su significado.
damentalmente debido a la baja prevalencia Otro aspecto que se analiza es la gené-
de la enfermedad y a las dificultades que tica de los diferentes síndromes incluidos
esto conlleva a la hora de realizar estudios como neoplasia endocrina múltiple, cuyo
aleatorizados. Aun así, los datos disponibles conocimiento nos facilita el poder predecir
a partir de trabajos observacionales apuntan su transmisión e incluso su expresión. El tra-
a que determinadas variantes genómicas tamiento de los tumores neuroendocrinos con
podrían predecir la respuesta a terapias far- inhibidores de mTOR (mammalian Target of
macológicas concretas. La actuación habi- Rrapamycin) y de las tirosina cinasas, por su
tual del paciente con acromegalia se basa, interés y proyección actuales en este y otros
por tanto, en un tratamiento escalonado y campos, constituye uno de los desarrollos
secuencial con las diferentes posibilidades más prometedores.
de que disponemos, lo que posibilita que el Finalmente se estudian el interés y la
conocimiento de las variantes genómicas que utilidad de una nueva familia de fármacos,
pueden condicionar la respuesta terapéutica los vaptanes, en el tratamiento de la hipona-
a los distintos fármacos constituya un campo tremia por secreción inapropiada de arginina
de investigación de indiscutible interés y difi- vasopresina por la hipófisis posterior que se
cultad; el fin es poder individualizar y dirigir presenta en numerosas circunstancias rela-
desde un punto de vista farmacogenómico cionadas con lo descrito anteriormente.
dicho tratamiento. Se revisan la enfermedad Hay que destacar el interés y el esfuerzo
de Cushing y las dificultades que presenta su de los diferentes colaboradores que han apor-
tratamiento pese al desarrollo de las técnicas tado su conocimiento, esfuerzo y experiencia
de imagen y la cirugía transesfenoidal; ello en estos campos tan complejos, así como
hace que haya casos de persistencia y de agradecer a la editorial Elsevier que haya res-
recidiva, cuyas posibilidades de actuación paldado totalmente el ambicioso desarrollo
también se describen. Un capítulo importan- de esta monografía. En conjunto, constituye
te es la conducta a seguir ante los casos de un tratado actualizado de los principales
tumores hipofisarios agresivos, que aunque avances y novedades en Neuroendocrinolo-
se produzcan en una minoría de pacientes, gía, por lo que puede interesar a un amplio
constituyen un reto terapéutico tanto para el número de profesionales involucrados en este
clínico y el neurocirujano como para otros tipo de procesos.
profesionales. La radioterapia ha sido un
instrumento clásico en el tratamiento de los
tumores hipofisarios y continúa siéndolo en José Manuel Gómez Sáez
viii
Capítulo 1
Ciclo celular y tumorogénesis
hipofisaria
Carmen Sáez Torres, Francisco Romero Portillo, Miguel Ángel Japón Rodríguez
varios reguladores del ciclo celular ocurren
INTRODUCCIÓN
con frecuencia en los tumores hipofisarios.
Los tumores hipofisarios causan una conside- El conocimiento de las bases moleculares
rable morbilidad por el exceso de producción de la tumorogénesis hipofisaria se ha in-
hormonal o por los efectos de la expansión crementado también con la identificación y
tumoral. A pesar de su elevada incidencia en caracterización funcional de los genes im-
la población general, son generalmente be- plicados en las enfermedades hereditarias
nignos, o adenomas, y se caracterizan por un que manifiestan tumores hipofisarios, tales
crecimiento lento y una buena diferenciación como la neoplasia endocrina múltiple tipo 1
celular hipofisaria. Sin embargo, y aunque la (NEM1), el complejo de Carney, el sín-
transformación maligna es excepcional, algu- drome de McCune-Albright, el síndrome
nos subtipos de adenomas hipofisarios pue- NEM1-like y el adenoma familiar aislado3,
den tener comportamientos más agresivos, si bien no pueden explicar completamente la
bien sea por una mayor tasa de proliferación patogénesis de una mayoría de casos esporá-
o por su capacidad para invadir las estruc- dicos. Como alternativa, los modelos ani-
turas anatómicas vecinas. En la patogénesis males han aportado abundante información
de los tumores hipofisarios puede participar acerca de los mecanismos moleculares de la
una serie de factores extrínsecos que incluyen tumorogénesis hipofisaria y, en particular,
hormonas y factores de crecimiento, y otros la relacionada con la maquinaria del ciclo
defectos intrínsecos, como anomalías en las celular, cuya disrupción frecuentemente con-
vías de señalización, la desregulación del lleva la aparición de adenomas hipofisarios en
ciclo celular, la activación de oncogenes o modelos transgénicos4. Estos modelos pueden
la pérdida de supresores tumorales1,2. En no reflejar de manera universal los eventos
relación con estos defectos intrínsecos, los que transcurren en la tumorogénesis hipofisa-
primeros estudios moleculares demostraron ria, pero los estudios realizados en las series
la implicación de algunos de los clásicos clínicas han podido confirmar que muchas
oncogenes y genes supresores tumorales, de estas alteraciones también aparecen en
por ejemplo, RAS o p53, que se encontraban los adenomas hipofisarios humanos. El
mutados o acumulados en algunos adeno- estudio de los genes relacionados con la
mas agresivos y carcinomas hipofisarios. regulación del ciclo celular e implicados
Estudios genéticos y epigenéticos posterio- en la tumorogénesis tiene un gran interés,
res revelaron que las alteraciones de uno o pues puede contribuir al descubrimiento
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2 Actualización en Neuroendocrinología
de marcadores con significancia pronóstica las señales mitogénicas inducen la expresión
y también facilitar el desarrollo de nuevas de las ciclinas de tipo D (D1, D2 y D3), que
terapias. En este capítulo revisaremos el ci- se unen y activan a CDK4 y CDK6, promo-
clo celular y las alteraciones moleculares de viendo la progresión a través de la fase G1.
sus reguladores que ocurren en los tumores En G1 reside un importante punto de control,
hipofisarios. que se conoce como punto de restricción y
a partir del cual el ciclo puede continuar en
ausencia de la señal mitogénica inicial. Los
EL CICLO CELULAR
principales sustratos de las CDK en la fase
Y SUS REGULADORES
G1 son los miembros de la familia de la pro-
El ciclo celular es el proceso por el cual una teína del retinoblastoma (pRB), RB1 y RB2.
célula se divide en dos células hijas y cons- Los complejos ciclina D-CDK4/6 median la
ta de una serie de eventos que se distribuyen a fosforilación parcial de pRB, permitiendo
lo largo de cuatro fases: la fase S o de síntesis la liberación y activación de los factores de
de ADN, en la que el genoma se duplica; la transcripción E2F necesarios para inducir la
mitosis (M), en la que se segregan los cromo- expresión de las ciclinas tipo E (E1 y E2) y
somas a las células hijas, y dos fases de cre- las ciclinas tipo A, que son las encargadas de
cimiento y transición, la fase G1 previa a la activar a CDK2. El complejo ciclina E-CDK2
fase S y la fase G2, que precede a la mitosis. fosforila a las proteínas pRB para su com-
La progresión del ciclo celular está regulada pleta inactivación, lo que permite a la célula
mediante la tasa de síntesis/degradación y la superar el punto de restricción y progresar
fosforilación/desfosforilación de las proteínas hacia la fase S. El complejo ciclina E-CDK2
que lo regulan. Así, el avance a través de las es esencial para la transición G1/S y facilita la
distintas fases del ciclo está cuidadosamente formación del complejo ciclina A-CDK29. En
controlado por la formación secuencial, ac- la fase S, el complejo ciclina A-CDK2 fos-
tivación y subsiguiente degradación o modi- forila los sustratos que inician la replicación
ficación de una serie de ciclinas y sus corres- del ADN y se encarga de la activación de la
pondientes cinasas dependientes de ciclinas cinasa mitótica CDK110. La replicación del
(CDK)5,6. En el humano, existen cuatro CDK ADN causa la inactivación de los complejos
involucradas directamente en el avance del ciclina-CDK de fase S, con el fin de evitar
ciclo celular: tres CDK interfásicas (CDK2, una segunda ronda de duplicación del geno-
CDK4 y CDK6) y una CDK mitótica ma11. La acción de los complejos activadores
(CDK1). Estas son activadas por las ciclinas, ciclina-CDK a lo largo del ciclo se contra-
que son las subunidades reguladoras de los rresta por los CKI, los cuales pertenecen a
complejos ciclina-CDK7. La actividad de las la familia INK4 (p16/INK4a, p15/INK4b,
CDK también está controlada por la unión a p18/INK4c y p19/INK4d) o bien a la familia
reguladores negativos (inhibidores de CDK, Cip/Kip (p21/Cip1, p27/Kip1 y p57/Kip2).
o CKI), por la fosforilación de residuos es- Mientras que las proteínas INK4 se unen es-
pecíficos y por la desfosforilación de fos- pecíficamente a CDK4 y CDK6 compitiendo
forilaciones inhibitorias, mediada por las con la ciclina D, la familia de proteínas Cip/
fosfatasas de la familia CDC258. La transición Kip se une a los complejos ciclina-CDK,
de una etapa a la siguiente está regulada por formando complejos triméricos inactivos.
una serie de puntos de control que impiden Las ciclinas tipo B (B1 y B2) sintetizadas
la entrada prematura en la siguiente fase del en la fase G2 forman el complejo ciclina B-
ciclo. La degradación de diversas ciclinas CDK1, o factor promotor de la mitosis, para
tiene lugar en estos puntos de control y este facilitar la transición G2/M. La activación
mecanismo, junto con la interacción con los del complejo ciclina B-CDK1 produce la in-
CKI, permite a la célula entrar en la siguiente ducción de la condensación cromosómica, la
fase. En ausencia de señales mitogénicas, las rotura de la membrana nuclear, el ensamblaje
células se encuentran en una fase de quies- del huso mitótico y la alineación de los cro-
cencia denominada G0. En el inicio del ciclo, mosomas en la placa metafásica. La entrada