1 Année 2013 Thèse n°2057 THÈSE pour le DOCTORAT DE L'UNIVERSITÉ BORDEAUX 2 Ecole

124 Pages·2013·13.3 MB·French

Année 2013
Thèse n°2057

THÈSE

pour le

DOCTORAT DE L’UNIVERSITÉ BORDEAUX 2

Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé

Mention : Sciences, Technologies, Santé

Option : Microbiologie Immunologie

Présentée et soutenue publiquement

Le 26 novembre 2013

Par Zeinab Ammar

Née le 12 août 1986 à Beirut

Titre de la thèse

Caractérisation de l’interaction entre les trypanosomes africains et les cellules
endothéliales :
activation, inflammation et rôle des trans-sialidases

Membres du Jury

Monsieur le Professeur Jean François Moreau, Université Bordeaux 2..........Président
Madame le Docteur Claudine Kieda, DR, Université d’Orléans....................Rapporteur
Monsieur le Professeur Stefan Magez, Université VUB Bruxelles................Rapporteur
Madame le Docteur Virginie Coustou, CR1, Université Bordeaux 2.............Directeur de thèse
1
Remerciements

Les membres du jury, Mme Claudine Kieda, Mr Stefan Magez et Mr Jean François
Moreau pour avoir accepté d’examiner ce travail et d’assister à sa présentation.

Virginie Coustou, pour m’avoir accueillie et encadrée depuis mon master 1 jusqu’à ce
jour, et m’avoir accordée sa confiance et son temps.

Nicolas Plazolles, pour son aide précieuse tout au long de ces années, et surtout pour
m’avoir épargnée tous les travaux de l’animalerie.

Vincent Pitard, responsable de la plateforme de cytométrie en flux, pour ses conseils et
son aide.

Théo Baltz, pour m’avoir accueilli dans son équipe.

Toute l’équipe des « Baltz », ainsi que les équipes des « Robinson » et des « Noel », pour
l’ambiance si chaleureuse et réconfortante, pour les discussions et les rires de la
cafétéria, qui m’ont tant de fois remonté le moral.

Ayman, pour m’avoir soutenue, réconfortée, encouragée, et pour avoir fait de ces années
les meilleures de ma vie.

Sara, qui malgré les kilomètres qui nous séparent, reste pourtant si proche, pour
m’encourager et me soutenir, depuis toujours et jusqu’à maintenant.

Toute ma famille, pour leur soutien moral et financier.

Et enfin, le petit Youssef, qui a fait mille dessins sur mes brouillons, histoire de
rendre ma thèse « plus jolie ».

2
Résumé

La trypanosomose est la maladie parasitaire la plus dévastatrice en Afrique, et affecte à la fois
les hommes et le bétail. Vu l’inefficacité des stratégies de contrôle actuelles, une stratégie
alternative dite “anti-maladie” a été proposée dans le cadre de la trypanosomose animale. Elle
vise à neutraliser les effets de la maladie plutôt qu’à éliminer le parasite. Une telle stratégie
nécessite une meilleure compréhension du développement de la pathologie ainsi qu’une
caractérisation détaillée des facteurs de virulence impliqués. Dans ce contexte, nous nous
sommes intéressés à l’étude de l’interaction hôte/pathogène entre les trypanosomes Africains
et l’endothélium de l’hôte mammifère. En comparant quatre espèces différentes de
trypanosomes Africains, nous avons montré que leurs capacités d’activation des cellules
endothéliales étaient distinctes. Nous avons clairement démontré que T. congolense, T. vivax
et T. b. gambiense activent les cellules endothéliales via la voie de NF-κB, alors que T. b.
brucei est incapable d’activer cette voie. Cette activation a induit une résponse pro-
inflammatoire in vitro et in vivo, ce qui souligne l’importance de ce mécanisme dans le
développement de la maladie. Pour la première fois, nous avons identifié une activité sialidase
chez le parasite de l’homme T. brucei gambiense, et nous avons démontré que les trans-
sialidases trypanosomales sont les médiateurs de cette activation endothéliale et de la réponse
inflammatoire consécutive, et ceci à la fois chez les trypanosomes africains d’homme et
d’animaux. De plus, nous avons montré que l’activation endothéliale implique l’activité
lectin-like des trans-sialidases et non pas l’activité catalytique, ainsi que des récepteurs
sialylés sur la surface endothéliale.
En conclusion, ce travail a apporté des avancées considérables dans la compréhension de la
relation hôte/pathogène et a permis de désigner les sialidases comme un facteur de virulence
central dans le dialogue intermoléculaire durant les trypanosomoses, en faisant une cible de
choix pour le vaccin « anti-maladie ».

Mots-clés: Trypanosomes Africains, trypanosomose animale africaine, trypanosomose
humaine africaine, endothélium, activation, voie NF-κB, pathologie, inflammation, trans-
sialidase, facteur de virulence.

CNRS, Université Bordeaux Segalen,
Laboratoire Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité, UMR 5234
Bat 3A 3ème étage
146 rue Léo Saignat
33076 Bordeaux cedex.

3
Characterization of the interaction between African trypanosomes and
endothelial cells: activation, inflammation, and role of trans-sialidases

Summary

Trypanosomiasis remains by far the most devastating parasitic disease in Africa affecting
both humans and livestock. The current control strategies being not efficient, an alternative
“anti-disease” strategy aiming to neutralize the pathological effects of the parasite rather than
to eliminate it, was proposed. Therefore, it is essential to understand the development of
pathogenesis and characterize the involved pathogenic factors. In this context, we wanted to
elucidate the host-pathogen interaction between the African trypanosomes and the
mammalian host endothelium. By comparing four different trypanosomes species, we showed
that they displayed distinct capacities for activation of endothelial cells. We clearly
demonstrated that T. congolense, T. vivax and T. b. gambiense activate the endothelial cells
via the NF-κB pathway, but not T. b. brucei. This activation caused a pro-inflammatory
response in vitro and in vivo, showing the importance of this mechanism in the development
of pathogenesis. For the first time, we identified sialidase activity in the human parasite T.
brucei gambiense, and demonstrated that the trypanosomal trans-sialidases are the mediators
of this endothelial activation and its consequent inflammatory response, for both human and
animal trypanosomes. Additionnally, we showed that endothelial cell activation is mediated
by the lectin-like domain of the trans-sialidase rather than the catalytic site, and involves
sialylated receptors of the endothelial cell surface.
In conclusion, our study brings considerable insights into the host-pathogen relationship and
designates sialidases as a central virulence factor in the molecular crosstalk during
trypanosomiasis, which makes it a perfect target for the anti-disease strategy.

Keywords: African Trypanosomes, African Animal Trypanosomiasis, Human African
Trypanosomiasis, endothelium, activation, NF-κB pathway, pathology, inflammation, trans-
sialidase, virulence factor.
4
SOMMAIRE
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8
Liste des abréviations
ADN acide désoxyribonucléique
ARNi acide ribonucléique interférence
BAE bovine aortic endothelial cells
BM bone marrow
BSA bovine serum albumine
BSF bloodstream form
CD cluster of differentiation
Con A concanavalin agglutinin
EMF epimastigote form
GPI glycosyl-phosphatidyl inositol
GS goat serum
H human
HEC high endothelial cells
ICAM-1 intercellular Adhesion Molecule
IL1-β interleukine 1 beta
IL6 interleukine six
IκB inhibitor kappa B
IKK inhibitor kappa B kinase
KO knock out
LPS lipopolysaccharide
M murine
MAL Maackia amurensis lectin
MFI median fluorescence intensity
NF-κB nuclear factor kappa B
NO nitric oxide
PBS phosphate buffered saline
PCF procyclic form
PLN peripheral lymph nodes
S+ sérum plus
SA sialidase
SD standard deviation
SNA Sambucus nigra agglutinin
SNC système nerveux central
9
SRA serum resistance associated protein
SVF sérum de veau foetal
TAA trypanosomose animale africaine
THA trypanosomose humaine africaine
TNFα tumor necrosis factor alpha
TS trans-sialidase
VCAM-1 vascular cell adhesion molecule
VSG variable surface glycoprotein
WGA wheat germ agglutinin
WHO world health organisation
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