Tesis doctoral Genetic variants involved in Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Susceptibility

237 Pages·2016·4.99 MB·English

Facultad de Medicina y Odontología
Departamento de Genética, Antropología Física y Fisiología Animal
Tesis doctoral
Genetic variants involved in Childhood Acute
Lymphoblastic Leukemia Susceptibility
Ángela Gutiérrez Camino
Leioa, 2016
(cc)2016 ANGELA GUTIERREZ CAMINO (cc by-sa-4.0)
Este trabajo ha sido posible gracias a la concesión de una beca predoctoral para
Personal Investigador en Formación otorgada por el Departamento de educación,
universidades e investigación del Gobierno Vasco y una beca de Investigación de la
Fundación Jesús de Gangoiti Barrera.

A mis padres

A Daniel

Agradecimientos

Me gustaría aprovechar estas líneas para dar las gracias a todas las personas que han estado a
mi lado y han hecho posible este proyecto.
En primer lugar, a África, porque hemos conseguido llegar enteras a la meta, aunque no ha
sido un camino fácil. Gracias por haberme abierto el camino de la investigación y haber
confiado en mí para este proyecto. Idoia, gracias por todo lo que me has enseñado, pero sobre
todo por transmitirme tu pasión por este trabajo y por hacerme confiar más en mi misma.
A los doctores y doctoras Aurora Navajas, Aizpea Echebarria, Itziar Astigarraga, Mª Angeles
Piñán, Ana Carboné, Purificación García-Miguel, Ana Sastre, Nagore Garcia de Andoin y Javier
Uriz. A las enfermeras Silvia, Tere, Marta, Mayte y Begoña. Sin vuestra ayuda no habría sido
posible este trabajo.
A Javier Ballesteros y a Borja por vuestra ayuda con la estadística, porque me habéis enseñado
a ver su lado bueno.
Thanks to Dr. Marry van den Heuvel-Eibrink and Dr. Robert de Jonge, for opening for me the
door to Rotterdam and to all the people in the group for turning my 4 months there in an
unforgettable experience, specially Cherina, Pooja, Maja, Pamela, Samira, Gigi, Marianne and
all the people in the AKC Department. Also thanks to Marissa for her help and support.
A mis compañeras y amigas. Nerea, mil gracias por haber decidido empezar este camino a mi
lado, no sabes lo que significa para mí que me hayas apoyado siempre, porque compartir las
cargas las hace menos pesadas. Idoia, gracias por ayudarme a quitarle importancia a las cosas
cuando no veía la forma de seguir y por ser un apoyo en los momentos más difíciles. No se
cómo hemos conseguido llegar al punto de reírnos cuando las cosas van mal, pero funciona.
Eli, muchísimas gracias por tu infinita paciencia, por tu ayuda en los comienzos, y por esa gran
boda que pasará a la historia por lo mal que nos lo pasamos . Maria y Leire, aunque ha sido
relativamente poco el tiempo que hemos trabajado juntas, muchas gracias por vuestra ayuda
incondicional, por vuestros ánimos y por haber estado conmigo en algún momento de este
camino. A todos los demás compañeros de laboratorio, Ander, Sarai, Julen, Ainara, Nora, Cris,
Nerea, Alba, Bea, Ziortza, Jaione y Maitane.
Gracias a nuestro grupo vecino, Buli, Izortze, Amaia, Irati, Leti, Nora, Ainara, Koldo y Teresa,
por animar el laboratorio, por los cafés, por las comidas… Gracias porque habéis hecho que me
sienta menos sola.
Me gustaría agradecer de manera especial a mis amigas porque son el espejo en el que me
miro para saber que vamos por el buen camino (o por uno muy malo, depende de cómo se
mire ). Marta, Nerea, Elena, Vicky y Silvia, gracias a vosotras todo merece la pena, gracias
por ser mi vía de escape y ser el lugar en el que me curo cuando estoy herida.
A César, que llegaste a mi vida para hacerla más bonita en un momento en el que todo era
negro. Gracias por entenderme y ayudarme a superar los malos momentos, por enseñarme
que para tener días buenos, también hay que tenerlos malos.
A mi familia, que son el pilar fundamental de mi vida. Escribiría páginas y páginas agradeciendo
todo el apoyo que recibo, todos los ánimos y todo el cariño. Nada sería posible sin vosotros.
Sobre todo gracias a mi abuela, que me cuida tanto, a mis tías, que creen más en mí que yo
misma y especialmente a mis padres, a quienes les debo todo. Gracias por enseñarme a luchar
y a levantarme cuando me he caído. Nos ha costado, pero lo hemos conseguido.
A Daniel, a quien jamás recuerdo porque nunca olvido.
Y a todos los que me han ayudado de alguna manera pero que, por culpa de mi mala memoria,
no están aquí mencionados.
Publications

The work of this thesis is reflected in the following publications:
Gutierrez-Camino A, Martín-Guerrero I, Santos B, García de Andoin N, Sastre A, Carboné
Bañeres A, Astigarraga I, Navajas A García-Orad A. Involvement of polymorphisms in IKZF1 and
CEBPE in childhood Acute Lymphoblastic Leukemia susceptibility (Under preparation)
Gutierrez-Camino A, Martín-Guerrero I,García de Andoin N, Sastre A Carboné Bañeres A
Astigarraga I, Navajas A, García-Orad A. Involvement of SNPs in CDKN2A/B locus in Acute
Lymphoblastic Leukemia susceptibility (Under review in Leukemia and Lymphoma)
Gutierrez-Camino A, Martín-Guerrero I, Dolzan V, Jazbec J, Carbone Bañeres A, Garcia de
Andoin N, Sastre A, Astigarraga I, Navajas A, Garcia-Orad A. MicroRNAs SNPS involved in acute
lymphoblastic leukemia susceptibility (Under review in Haematologica)
Gutiérrez-Camino A, López-López E, Martin-Guerrero I, Piñan MA, Garcia-Miguel P, Sánchez-
Toledo J, Carboné Bañeres, A. Uriz J, Navajas A, García-Orad, A. Non-coding RNAs-related
polymorphisms in pediatric acute lymphoblastic leukemia susceptibility. Pediatr Res. 2014
Jun;75(6):767-73. (Pediatrics Q1 19/122 IF: 2.67)
Gutiérrez-Camino A, López-López E, Uriz J, Sánchez-Toledo J, Carboné Bañeres A, García-
Miguel P, Navajas A, García-Orad, A. Intron 3 of ARID5B gene: a hotspot for Acute
Lymphoblastic leukemia susceptibility. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2013.
Nov;139(11):1879-86. (Oncology Q2 84/196 IF: 2.914).
Lopez-Lopez E, Gutierrez-Camino A, Martin-Guerrero I, Garcia-Orad A. Re: Novel
susceptibility variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic leukemia in
ethnically diverse populations. JNCI-Journal of the National Cancer Institute 2013. Oct
2;105(19):1512. (Oncology Q1 6/196 IF: 14.33)
Furthermore, during the development of this thesis, I have collaborated in the following
projects:
Iparraguirre L, Gutierrez-Camino A, Umerez M, Martin-Guerrero I, Astigarraga I, Navajas A,
Sastre A, Garcia de Andoin N, Garcia-Ora A. MiR-pharmacogenetics of methotrexate in
childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Pharmacogenet Genomics. 2016 Nov;26(11):517-
525. (Pharmacology and Pharmacy Q1 61/255 IF: 3.4)
Lopez-Lopez E, Gutierrez-Camino A, Astigarraga I, Navajas A, Echebarria-Barona A, Garcia-
Miguel P, Garcia de Andoin N, Lobo C, Guerra-Merino I, Martin-Guerrero I, Garcia-Orad A.
Vincristine pharmacokinetics pathway and neurotoxicity during early phases of treatment in
pediatric acute lymphoblastic leukemia Pharmacogenomics. 2016 May;17(7):731-41
(Pharmacology & Pharmacy Q1 47/261 IF: 3.857)
Gutierrez-Camino A, Martin-Guerrero I, Lopez-Lopez E, Echebarria-Barona A, Zabalza I, Ruiz I,
Guerra-Merino I, Garcia-Orad A. Lack of association of rs924607 TT genotype in CEP72 with
vincristine peripheral neuropathy in early phase of pediatric ALL treatment in Spanish
population. Pharmacogenet Genomics. 2016 Feb;26(2):100-2. (Pharmacology and Pharmacy
Q1 61/255 IF: 3.4)
Martin-Guerrero I, Gutiérrez-Camino A, Lopez-Lopez E, Bilbao-Aldaiturriaga N, Pombar-Gómez
M, Ardanaz M, Garcia-Orad A. Genetic variants in microRNA processing genes and pre-miRNAs
are associated with the risk of Chronic Lymphocytic Leukemia PLoS One. 2015 Mar
20;10(3):e0118905. (Multidisciplinary Sciences Q1 8/55 IF: 3.534)
Bilbao-Aldaiturriaga N, Gutiérrez-Camino A, Martin-Guerrero I, Pombar-Gómez M, Zalacain-
Díez M, Patiño-García A, López-López E, Garcia-Orad A. Polymorphisms in miRNAprocessing
genes and their role in osteosarcoma risk. Pediatr Blood Cancer. 2015 Feb 7. (Pediatrics Q1
27/122 IF: 2.353)
M.A.H. den Hoed, Lopez-Lopez E, te Winkel M.L., Tissing W, de Rooij J.D,E, Gutierrez-Camino
A, Garcia-Orad A, den Boer E, Pieters R, Pluijm S.M.F, de Jonge R, and van den Heuvel-Eibrink
M.M. Genetic and metabolic determinants of methotrexate induced mucositis in pediatric
acute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J. 2014 Nov 4 (Pharmacology & Pharmacy
Q1 14/254 IF: 5.513)
Gutierrez-Camino A, Lopez-Lopez E, Garcia-Orad A. SLC19A1 hot spot for MTX plasma
concentration. Med Oncol. 2014 Oct;31(10):204 (Oncology Q3 136/202 IF: 2.058)
Lopez-Lopez E, Gutierrez-Camino A, Bilbao-Aldaiturriaga N, Pombar-Gómez M, Martin-
Guerrero I, Garcia-Orad A. Pharmacogenetics of childhood acute lymphoblastic leukemia.
Pharmacogenomics. 2014 Jul;15(10):1383-98 (Pharmacology & Pharmacy Q1 47/261 IF: 3.857)
Lopez-Lopez E, Gutiérrez-Camino A, Piñan MA, Sanchez-Toledo J, Uriz JJ, Ballesteros J, García-
Miguel P, Navajas A, Garcia-Orad A Pharmacogenetics of microRNAs and microRNAs biogenesis
machinery in pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. PLoS One. 2014 Mar
10;9(3):e91261.(Multidisciplinary Sciences Q1 7/56 IF: 3.7)
Abbreviations
3UTR 3’UTR regulation
5UTR 5’UTR regulation
ABL1 Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1
AF4 AF4/FMR2 family, member 1
AF9 Myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia; translocated to, 3
AGO Argonaute
ALL Acute lymphoblastic leukemia
RUNX1 Runt-related transcription factor 1
ANRIL Antisense RNA in the INK4 locus
ARID5B AT rich interactive domain 5B
ARMS Amplification-refractory mutation system
ASO Allele specific oligos
ATXN7L3B Ataxin 7 like 3B
B- ALL B-cell lineage acute lymphoblastic leukemia.
BCR B-cell receptor
BIB Bibliographic
BIM BCL2-like 11 (apoptosis facilitator)
BRMS1L Breast cancer metastasis-suppressor 1-like
BTK Bruton tyrosine kinase
CACNA1D Calcium voltage-gated channel subunit alpha1 D
CACNG1 Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 1
CACNG8 Calcium voltage-gated channel auxiliary subunit gamma 8
CD20 Membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 1
CD22 Sialic acid binding Ig-like lectin 2
CDK Cyclin- dependent kinase
CDKN2A/B Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B
CEBPB CCAAT/enhancer binding protein beta
CEBPE CCAAT/enhancer binding protein epsilon
CeGen Spanish national genotyping center.
CEP68 Centrosomal protein 68kda
CG Cpg site
CHAS Chromosome analysis suite.
Chrom Chromosome
CI Confidence interval
CIMA Centre for Applied Medical Research
CN State Copy Number state
CNOT CCR4-NOT transcription complex
CNS Central nervous sistem
CNVs Copy number variations.
CPdB Consensuspath database
cSNPs Coding snps
CYP1A1 Cytochrome P450 family 1 subfamily A member 1
CYP2E1 Cytochrome P450 family 2 subfamily E member 1
del Deletion