Synthèse de nouveaux cyclosulfamides contenant le motif phosphonate activité antibactérienne

137 Pages·2013·9.39 MB·French

BADJIMOKHTAR-ANNABAUNIVERSITY ﺔﺑﺎﻨﻋ – رﺎﺘﺨﻣ ﻲﺟﺎﺑ ﺔﻌﻣﺎﺟ
UNIVERSITEBADJIMOKHTAR-ANNABA
Faculté des sciences Année 2013
Département de chimie
THESE
Présentée en vue de l’obtention du diplôme de DOCTORAT
SYNTHESE DE NOUVEAUX CYCLOSULFAMIDES
CONTENANT LE MOTIF PHOSPHONATE.
ACTIVITE ANTIBACTERIENNE
Option
Chimie organique appliquée
Par
Mme. CHERAIET-HESSAINIA Sihem
Soutenuele: Janvier2013
DIRECTRICE DE THESE: Malika BERREDJEM Professeur Universitéd’Annaba
DEVANT LE JURY
PRESIDENT: N. AOUF Professeur Universitéd’Annaba
EXAMINATEURS:M. ABDAOUI Professeur Universitéde Guelma
A.GOUASMIA Professeur UniversitédeTébessa
A.DJEROUROU Professeur Universitéd’Annaba
L.SOUIKI Maître deconférences. A Universitéde Guelma
REMERCIEMENTS
L
es travauxprésentés dans cettethèse ont étéréalisés au seindu laboratoirede
chimieBioorganiquedel’universitéBadji-Mokhtar d’Annaba.
J
e tiens tout particulièrement à exprimer ma reconnaissance au professeur
Malika BERREDJEM ma directrice de thèse. Pour son attention, ses précieux
conseils, ses recommandations et l’intérêt constant qu’elle a porté à ces recherches.
Ainsi, ses qualités humaines et la confiance qu’elle m’a accordé ont constitué un
appui important dans laréalisationdecetravail.
J
e remercie également le professeur Nour-Eddine AOUF pour son accueil
dans son laboratoire et pour toute l’aide qu’il m’a fourni pendant ces cinq années de
recherche et qui m’a fait l’honneur de présider le jury de cette thèse de doctorat.
Qu’il reçoit ici l’expressiondemaprofondegratitude.
J
e tiens aussi à remercier vivement Mr. Abdelhafid DJEROUROU professeur
à l’université d’Annaba d’avoir accepté de juger ce travail. Qu’il trouve ici
l’expressiondemes vives considérations.
J
’adresse mes vifs remerciements au professeur Abdelkrim GOUASMIA de
l’université de Tébessa pour avoir voulu apporter son appréciation à cette thèse
commemembredejury. Qu’il soit assurédemasincèrereconnaissance.
J
e remercie également Mr. Mohamed ABDAOUI professeur à l’université de
Guelma pour l’attention qu’il a bien voulu porter à ce travail en acceptant de le
juger. Qu’il soit assurédemes hautes considérations.
I
J
e suis très sensible à l’honneur que m’a accorde Madame Linda SOUIKI
Maître de conférences à l’université de Guelma en acceptant de participer à ce jury.
Qu’ellesoit assuréede ma sincèrereconnaissance.
M
es remerciements vont également à Madame Hadjira BERREDJEM, Maître
de Conférences à l’université d’Annaba pour la réalisation des tests biologiques et
l’interprétationdes résultats.
J
’adresse mes remerciements à mes collègues du laboratoire et tous ceux qui ont
contribuédeprès oudeloinàl’élaborationdece travail.
E
n fin, ce travail n’aurait pu être réalisé sans la compétence des services
communs des universités de Constantine et Paris 13 qui ont assuré l’enregistrement
des spectres RMN, IR et SM. Qu’ils reçoivent ici l’expression de mes sincères
remerciements.
C
es travauxont étéfinancés par :
-LadirectionGénéraledelaRechercheScientifiqueet duDéveloppement
Technologique,DGRS-DT.
II
Dédicace
Je dédie ce travail à :
A mes très chers parents
A mon mari
A ma belle mère
A mon beau père
A mes frères et ma sœur
A mes belles sœurs et beaux frères
A toute ma famille
A tout mes amis
III
Résumé
L’association des sulfamides avec le motif phosphonate peut améliorer l'activité
antibactériennedes sulfamides et cyclosulfamides.
Au cours de ce travail, nous avons développé la synthèse des nouvelles séries de
sulfamides symétriques et cyclocylfamides modifiés contenant lemotifphosphonate.
La synthèse des sulfamides linéaires symétriques a été réalisée en une seule étape
àpartirde chloruredesulfuryle,d’amines primaires oud'halogénoalkyl amine.
Les composés linéaires préparés précédemment ont été utilisés comme
précurseurs dans des réactions de cyclisation intra et intermoléculaires pour former
des cyclosulfamides modifiés.
Nous avons synthétisé les bis-phosphonoalkyl-sulfamides et N-phosphonoalkyl-
cyclosulfamides à partir des sulfamides symétriques et cyclocylfamides N-
halogénoalkyledans les conditions delaréactiondeMichaelis-Arbuzov.
Les sulfamides et les cyclosulfamides préparés ont été testés sur deux souches
bactériennes et ont montréuneactivitéantibactérienneimportante.
Les méthodes spectroscopiques, infrarouge, RMN du proton et carbone 13 et
spectroscopie de masse ont été mises à profit pour établir les caractéristiques
structurales propres à ces produits.
Mots clé: chlorure de sulfuryle, sulfamides, cylosulfamides, cyclisation,
phosphonate,réactiond’Arbuzov.
IV
Abstract
The involvement of sulfamides with phosphonate moieties can improve the
antibacterial activityofsulfamides andcyclosulfamides.
During this work, we were interested in the synthesis of novels modified
symmetricsulfamides andcyclosulfamides containingphosphonatemoiety.
The synthesis of symmetric linear sulfamides was achieved in one pot starting
from sulfuryl chloride,primaryamineorhalogenoalkyl amine.
The linear compounds previously prepared were used as precursor in reactions of
intraandintermolecular cyclizationtoproduct modifiedcyclosulfamides.
We synthesized bis-phosphonoalkyl-sulfamide and N-phosphonoalkyl-
cyclosulfamides starting from using symmetric sulfamides and N-halogénoalkyl
cyclocylfamides undertheconditions ofMichaelis-Arbuzovreaction.
The prepared sulfamides and cyclosulfamides were tested on two bacterial strains
andshowedsignificant antibacterial activity.
The structure of all compounds was unambiguously confirmed by usual
spectroscopicmethods infra-red, 1HNMR, 13CNMR,mass spectrometry.
Key word: sulfuryle chloride, sulfamides, cylosulfamides, cyclisation, phosphonate,
Arbuzovreaction.
V
ﺺﺨﻠﻣ
.ﻲﻘﻠﺤﻟا ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا و ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻠﻟ يﺮﯿﺘﻜﺒﻟا ﺪﺿ طﺎﺸﻨﻟا ﻦﻣ ﻦﺴﺤﯾ تﺎﻧﻮﻔﺳﻮﻔﻟا ﻊﻣ ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا ﻊﯿﻤﺠﺗ نإ
ﻰﻠﻋ يﻮﺘﺤﯾ يﺬﻟا ﻲﻘﻠﺤﻟا ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا و ﺮﻇﺎﻨﺘﻤﻟا ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا ﻦﻣ ةﺪﯾﺪﺟ ﺔﻠﺴﻠﺳ عﺎﻨﻄﺻﺎﺑ ﺎﻨﻤﻗ ﻞﻤﻌﻟا اﺪھ لﻼﺧ
.تﺎﻧﻮﻔﺳﻮﻔﻟا ﺔﻋﻮﻤﺠﻣ
ﻦﯿﻣآ ﻞﯿﻜﻟاﻮﻨﯿﺟﻮﻟﺎﮭﻟا و ﺔﯿﻟوﻷا تﺎﻨﯿﻣﻵا لﺎﻤﻌﺘﺳﺎﺑ ةﺪﺣاو ﺔﻠﺣﺮﻣ ﻲﻓ ﻢﺘﯾ ﺮﻇﺎﻨﺘﻤﻟا ﻲﻄﺨﻟا ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا عﺎﻨﻄﺻا نإ
.ﻞﯾرﻮﻔﻠﯿﺴﻟا رﻮﻠﻛ ﻊﻣ
تﺎﺒﻛﺮﻤﻟا ﻦﯿﺑﺎﻣ ﻖﯿﻠﺤﺘﻟا ﻞﻋﺎﻔﺗ و تﺎﺌﯾﺰﺠﻟا ﻞﺧاد ﻖﯿﻠﺤﺘﻟا ﻞﻋﺎﻔﺗ ﻲﻓ ﺖﻠﻤﻌﺘﺳا ﺎﻘﺑﺎﺳ ةﺮﻀﺤﻤﻟا ﺔﯿﻄﺨﻟا تﺎﺒﻛﺮﻤﻟا
.ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻟا تﺎﻘﻠﺣ ﻞﯿﻜﺸﺘﻟ
ﻞﻋﺎﻔﺗ لﺎﻤﻌﺘﺳﺎﺑ ﻲﻘﻠﺣ ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺳ ﻞﯿﻜﻟأﻮﻧﻮﻔﺳﻮﻓ -N و ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺳ ﻞﯿﻜﻟأﻮﻧﻮﻔﺳﻮﻓ ﻲﺋﺎﻨﺛ ﺐﯿﻛﺮﺘﺑ ﺎﻨﻤﻗ ىﺮﺧأ ﺔﮭﺟ ﻦﻣ
.Arbuzov
.ﺎﯾﺮﯿﺘﻜﺒﻟا ﺪﺿ ﻢﮭﻣ طﺎﺸﻧ ﻢﮭﺑ دﻮﺟو ﻦﯿﺒﺗ ﺚﯿﺣ ةﺮﻀﺤﻤﻟا تاﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺴﻠﻟ ﺔﯿﺟﻮﻟﻮﯿﺒﻟا ﺔﯿﻟﺎﻌﻔﻟا ﺔﺳارد ﺖﻤﺗ
،(13C،1H)ﻲﺴﯿﻃﺎﻨﻐﻤﻟا يوﻮﻨﻟا ﻦﯿﻧﺮﻟا ،ءاﺮﻤﺤﻟا ﺖﺤﺗ ﺔﯿﻨﻘﺗ ﺔﯿﻔﯿﻄﻟا قﺮﻄﻟﺎﺑ ةﺮﻀﺤﻤﻟا تﺎﺒﻛﺮﻤﻟا ﻦﻋ ﻒﺸﻜﻟا ﻢﺗ
.ﺔﯿﻠﺘﻜﻟا ﺔﯿﻔﯿﻄﻟا
.Arbuzov ﻞﻋﺎﻔﺗ ،تﺎﻧﻮﻔﺳﻮﻓ ،ﺔﻘﻠﺤﻟا ﻞﻋﺎﻔﺗ ،ﻲﻘﻠﺣ ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺳ ،ﺪﯿﻣﺎﻔﻠﯿﺳ ،ﻞﯾرﻮﻔﻠﯿﺴﻟا رﻮﻠﻛ :ﺔﻟاﺪﻟا تﺎﻤﻠﻜﻟا
VI
LISTE DES TABLEAUX
Tableau Titre Page
1 Caractéristiques physico-chimiques des sulfamides 83a-f 39
2 Caractéristiques physico-chimiques des cyclosulfamides symétriques 84a-d 45
3 Caractéristiques physico-chimiques des cyclosulfamides 85et 86 48
4 Caractéristiques physico-chimiques des composés 115et 116 70
5 Caractéristiques physico-chimiques des composés 117et 118 73
6 Listedes souches bactériennes utilisées 80
7 Diamètres des zones d’inhibition des souches bactériennes vis-à-vis des 88
trois sulfamides
8 Diamètres des zones d’inhibition des souches bactériennes vis-à-vis des 89
trois cyclosulfamides.
9 Résultats de la CMI des différentes souches bactériennes vis-à-vis des 91
sulfamides 83a,83bet 83c
10 Résultats de la CMI des différentes souches bactériennes vis-à-vis des 92
cyclosulfamides 84a,84b et 84c
VII
LISTE DES FIGURES
Figures Titre Page
1 Structures chimiques des sulfamides linéaires 3
2 Structures chimiques des sulfamides cycliques 4
3 Structures denouveaux sulfamides et cyclosulfamides 4
4 Structures chimiques des molécules contenant le motifphosphonate 6
5 Structures des sulfamides utilisés enclinique 13
6 Structures des sulfamides utilisés enindustriepharmaceutique 14
7 Hydrolyse de la Sulfasalazine 18 en Sulfapyridine 19 et en Acide 5-amino- 15
salicylique20
8 StructuredeSulfadiazine 16
9 StructuredeSulfafurazole 17
10 StructuredeSulfaméthizol 17
11 Structures des sulfamides cycliques inhibiteurs de laprotéasedu VIH-1 25
12 Structuredes inhibiteurs delasérineprotéase 25
13 Structures des cyclosulfamides inhibiteurs enzymatiques 26
14 Sulfamidecycliqueantidépresseur 26
15 Les cyclosulfamides diurétiques 27
16 StructuredePhosphateet Phosphonate 55
17 Structures chimiques des antiviraux contenant lemotifphosphonate 57
18 StructuredeCidofovir 57
19 Structures chimiques des cyclopropyl-phosphonates 58
20 Structurechimiquedes trois molécules desulfamides testées 81
21 Structurechimiquedes trois molécules decyclosulfamides testées 81
22 Diamètre de la zone d’inhibition (20 mm) de la souche Escherichia coli 85
ATCC 25922 parleSulfamide83a
23 Diamètre de la zone d’inhibition (20 mm) de la souche Escherichia coli 2 85
parlesulfamide83b
24 Diamètre de la zone d’inhibition (21 mm) de la souche Staphylococcus 86
aureus 2parlesulfamide83c
25 Diamètre de la zone d’inhibition (17 mm) de la souche Escherichia coli 86
ATCC 25922parleCyclosulfamide84a
VIII
26 Diamètre de la zone d’inhibition (16 mm) de la souche Staphylococcus 87
aureus 2parleCyclosulfamide84b
27 Diamètre de la zone d’inhibition (22mm) de la souche Escherichia coli 1 87
Cyclosulfamide84c
28 Diamètres des zones d’inhibitiondes souches bactériennes vis-à-vis des 88
Sulfamides 83a,83bet 83c
29 Diamètres des zones d’inhibitiondes souches bactériennes vis-à-vis des 89
Cyclosulfamides 84a,84b et 84c
30 Résultats delaCMIdes différentes souches bactériennes vis-à-vis 91
des sulfamides 83a,83b et 83c
31 Résultats delaCMIdes différentes souches bactériennes vis-à-vis 92
des cyclosulfamides 84a, 84bet 84c
IX