Table Of ContentE. Gladtke . H. M. von Hattingberg
Pharmakokinetik
Eine Einführung
Mit Beiträgen von W. Kübler . W.-H. Wagner
und einem Geleitwort von F. H. Dost
Mit 69 Abbildungen
Springer-Verlag
Berlin Heidelberg GmbH 1973
ISBN 978-3-540-06061-1 ISBN 978-3-662-09272-9 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-662-09272-9
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© by Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1973.
UrsprOnglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1973
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Geleitwort
Die Herausgeber dieses Büchleins sind bzw. waren meine langjährigen
Mitarbeiter und haben sich überwiegend mit der praktischen und ange
wandten Pharmakokinetik beschäftigt. Aus der gemeinsamen Arbeit
ergab sich, daß unsere Arbeitsgruppe immer wieder zu Fortbildungsvor
trägen und Einführungskursen über das Gebiet der Pharmakokinetik
gebeten wurde.
Diese Veranstaltungen waren vor allem für jene gedacht, die sich bisher
noch nicht mit der Pharmakokinetik beschäftigt hatten, die also wissen
wollten, um was es sich bei dieser Materie überhaupt handelt.
Beim ersten Hinsehen erscheinen manchem Mediziner und Biologen die
Formulierungen und mathematischen Ableitungen, wie sie in einigen
diesbezüglichen Arbeiten verwendet werden und wie ich sie in meinen
Grundlagen der Pharmakokinetik ausführlich immer wieder bringen
mußte, vielleicht zu kompliziert und zu abschreckend.
Deshalb begrüße ich es, daß Herr Gladtke und Herr von Hattingberg
bewegt werden konnten, den Inhalt dieser Kurse niederzuschreiben. Es
soll eine Orientierung und Einführung sein. Sicher werden einige Leser
dadurch angeregt, tiefer in jene Materie einzudringen, die ich seinerzeit
(1953) Pharmakokinetik genannt habe, ohne zu wissen, daß diese Be
zeichnung inzwischen weltweite Bedeutung erlangt haben würde. Damit
wäre das Büchlein von Nutzen. Ich darf dies den Autoren wünschen.
Gießen, Dezember 1972 F.H. DOST
V
Vorwort
Diese Schrift ist als Einführung in die Pharmakokinetik gedacht und darf
damit nicht als Lehrbuch, Nachschlagewerk oder erschöpfende Dar
stellung verstanden werden.
Der Vorsteher der Sektion antimikrobielle Chemotherapie der Paul Ehr
lich-Gesellschaft und Leiter der Abteilung für antimikrobielle Therapie
der Universitäts-Kinderklinik München, Herr Professor Dr. med.
W. Marget hatte uns gebeten, im Januar 1970 einen Einführungskurs in
die Pharmakokinetik in München abzuhalten. Dieser Kurs, der sich an
Vorlesungen orientierte, wie wir sie seit Jahren zusammen mit unserem
Lehrer Dost in Gießen und seit kurzem auch in Köln halten, wurde so
günstig aufgenommen, daß der Gedanke, ihn zum Abdruck zu bringen,
durch Herrn Marget und den Springer-Verlag an uns herangetragen
wurde.
Die Entwicklung und die Formulierung pharmakokinetischer Gedanken
gänge und Methoden setzen gewisse Kenntnisse der höheren Mathema
tik voraus. Das Verständnis und die praktische Anwendung pharmako
kinetischer Verfahren erfordern diese Kenntnisse jedoch nicht.
Wir haben uns deshalb bemüht, die wesentlichen Grundzüge dieses neuen
Wissensgebietes möglichst anschaulich zu beschreiben und haben dabei
bewußt auf streng mathematische Beweisführungen zumeist verzichtet.
Wir sind von der Erarbeitung der einfachsten Grundbegriffe ausgehend
und darauf aufbauend zu schwierigeren Problemen vorgestoßen. Hierbei
wurden einige Teilgebiete von zwei weiteren Wissenschaftlern übernom
men.
Herr Professor Dr. med. W. Kübler behandelte die Kinetik der enteralen
Resorption (Kapitel VII).
Herr Priv. Doz. Dr. med. W.-H. Wagner übernahm die Darstellung des
Digitalrechnereinsatzes (Kapitel X).
Die Entwicklung der letzten Jahre hat erkennen lassen, daß die Pharmako
kinetik weit rascher zum unentbehrlichen Rüstzeug des Wissenschaftlers
in Medizin, Biologie und Pharmazie geworden ist, als ihr Begründer
Dost es voraussehen konnte.
Unsere Einführung soll ein Anreiz sein, sich anhand des Verzeichnisses
VII
der weiterführenden Literatur eingehender mit dem neuen Wissensgebiet
zu befassen.
Wir danken dem Springer-Verlag für die vorzügliche Ausstattung des
Büchleins und danken den Mitarbeitern des Verlages für viele wertvolle
Hinweise bei der Zusammenstellung.
Dezember 1972 E. GLADTKE H.M. VON HATTINGBERG
VIII
Inhaltsverzeichnis
Einführung . . . . 1
I. Verteilungsvolumen 3
II. Kompartimente . . . 7
1. Eiweißbindung . . . . 8
2. Enterale Reabsorption 10
m. Elimination. . . . . . . . . . . 11
Eliminationsgleichung . . . . . . . . 14
a) Fiktive Anfangskonzentration Yo . 15
b) Eliminationshalbwertzeit 15
c) Eliminationskonstante 18
d) Totale Clearance. . . . 19
IV. Flie8g1eicbgewicht (Steady State). 20
1. Natürliche Fließgleichgewichte . . 20
a) Der austauschbare Pool. . . . 24
b) Experimentelle Analyse eines Fließgleichgewichtes 24
c) Endogener Umsatz (Transfer) . . . . . . . 28
2. Künstliches Fließgleichgewicht - Dauerinfusion. 29
V. Mehrkammer-Systeme 34
1. Einführung 34
2. Das Modell 35
a) Invasion 36
b) Konzentrationsverlauf bei gleichzeitiger Invasion und Elimination. 38
c) Bateman-Funktion. . . . . . . . . . . . . . . . 39
Halblogarithmische Darstellung der Bateman-Funktion . . . .. 40
IX
3. Das Prinzip der korrespondierenden Flächen von Dost. 43
a) Prüfung auf Vollständigkeit der Invasion . . . . . 46
Anwendungsbeispiele . . . . . . . . . . . . . . 48
b} Der Flächensatz zur Ergänzung des pharmakokinetischen
Grundversuches . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
4. Das Gesetz der korrespondierenden Teilflächen von Dost 51
a) Teilmengen und Teilflächen . . . . . . . . 51
b) Umrechnung von Flächen in Substanzmengen 54
VI. Pharmakokinetik und Therapie 55
1. Vorbemerkungen. . . . . . . 55
2. Wiederholte Arzneimittelgabe . 56
a) Dauer der sogenannten Kumulation 57
b) Ausmaß der sogenannten Kumulation. 59
VII. Pharmakokinetik der enteralen Resorption (Von W. Kübler). 62
1. Einführung . . . . . . . . . . . 62
2. Rekonstruktion der Invasionskurven . . . 63
3. Anwendung der Invasionskurven . . . . . 65
4. Enterale Resorption und Bateman-Funktion 70
5. Berechnung dosisproportionaler Resorptionsverläufe 73
6. Varianten der Invasionsvorgänge bei der enteralen Resorption 75
a) Varianten des Resorptionsortes . . . . . . . . . . . . 75
b) Invasionsverzögerung durch den Lymphtransport lipoidlöslicher
Substanzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
c) Physikalische und chemische Umsetzungen nach der Resorption 75
d) Ausscheidung von Substanzen in den Darm und Reabsorption 78
e) Begrenzte Resorptionskapazität . . . . . . . . . . . . 78
f) Verschiedene Resorptionskapazität zweier Darmabschnitte . 81
7. Harnausscheidung als Hilfsmittel zur Rekonstruktion von
Resorptionsvorgängen 83
8. Schlußfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
VID. Interferenz . 87
1. Vorbemerkung. 87
2. Elimination . . 87
a) Krankhafte Veränderungen des eliminierenden Organs 87
b) Altersabhängige Veränderungen der Elimination . . . 89
c) Pharmakogenetische Faktoren. . . . . . . . . . . 90
d) Abhängigkeit der Eliminationsgeschwindigkeit vom Säure-Basen-
Haushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 91
x
e) Zirkadiane Rhythmik der Eliminationsgeschwindigkeit 92
f) Wasserdiurese und Eliminationsgeschwindigkeit 93
g) Lösungsmittelmangel . . . . . . . . . . . . . . 93
h) Enzyminduktion. . . . . . . . . . . . . . . . 94
i) Hemmung der Elimination durch toxische Wirkung. 97
IX) Verdrängung aus der Eiweißbindung 97
ß) Clearancedepression . . . 98
3. Verteilungsvolumen ..... . 99
a) Dehydratation - Hydratation 99
b) Hydropische Zustände 100
4. Schlußbemerkung . . . . . . 100
IX. Verwendung von Analog-Recbnern in der Pharmakokinetik . 102
1. Einführung . . . . . . . . . . . . . . 102
2. Arbeitsprinzip des Analog-Rechners ... 103
3. Die Programmierung des Analog-Rechners. 106
4. Anwendung . . . . . . . . . . . . . . 108
x.
Programmierte Verfahren für die Pharmakokinetik (Von W.-H. Wagner) 114
1. Einleitung. . . . . . . . . 114
2. Meßverfahren . . . . . . . 114
a) Mikrobiologische Methode 114
b) Chemisch-analytische Methode. 115
c) Nachweis mittels radioaktiv markierter Substanz 115
3. Mathematische Grundlagen des programmierten Verfahrens 116
a) Verteilung einer Substanz in mehreren Kompartimenten. 116
b) Blutspiegelverläufe bei reiner Invasion. . . . . . . . . 118
c) Blutspiegelverläufe bei reiner Elimination . . . . . . . 119
d) Blutspiegelverläufe bei gleichzeitiger Invasion und Elimination
(Bateman-Funktion) . . 121
e) Kumulation, Grenzkurve . . . . . . . . . . . . . . 125
f) Dosierungsschema . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
4. Gewinnung pharmakokinetischer Größen und Konstanten. 129
a) Bestimmung aus der graphischen Darstellung . . 129
b) Bestimmung mittels elektronischer Digitalrechner. 130
5. Auswertungsbeispiele . 130
Weiterführende Literatur. 141
Sachverzeichnis 143
XI
l\utorenverzeichlds
Prof. Dr. E. GLADTKE, Direktor der Universitäts-Kinderklinik Köln,
D-5000 Köln 41, Josef-Stelzmann-Straße 9.
Dr. H. M. VON HATTINGBERG, Kinderklinik der Justus Liebig-Universi
tät, D-6300 Gießen, Klinikstraße 2S.
Prof. Dr. W. KÜBLER, Universitäts-Kinderklinik, D-2300 Kiel 1, Fröbel
straße 15/17.
Priv.-Doz. Dr. W.-H. WAGNER, Farbwerke Hoechst AG, Arbeitsgruppe
Chemotherapie, D-6230 Frankfurt SO, Postfach SOO320.
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