Table Of ContentУДК 54.057:547.794.3
Шленев Р.М., Ножнин Н.А., Москвичев Ю.А.
ИЗУЧЕНИЕ РЕАКЦИИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ N-ЗАМЕЩЕННЫХ
НИТРИЛОВ АМИНОПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ С
ТИОСЕМИКАРБАЗИДОМ В СРЕДЕ ПОЛИФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫ
(Ярославский государственный технический университет)
Исследована возможность получения 2–амино-5-аминоалкил-1,3,4-
тиадиазолов реакцией взаимодействия N-замещенных нитрилов амино-
пропионовой кислоты с тиосемикарбазидом в среде полифосфорной
кислоты. Изучено влияние температуры, времени проведения реакции,
молярного соотношения нитрил : ПФК на выход целевых продуктов.
Определены лучшие условия проведения реакции, целевые соединения
получены с выходом не менее 40 %.
Ключевые слова: Замещенные нитрилы аминопропионовой кислоты,
тиосемикарбазид, полифосфорная кислота, производные 1,3,4-тиадиазола.
Производные 1,3,4-тиадиазола находят широкое применение в качестве
фармацевтических препаратов [1], пестицидов [2], комплексообразующих
реагентов [3] и др. Синтезировано множество биологически активных произ-
водных этого гетероцикла [4, 5, 6], некоторые выпускаются промышленностью
в качестве лекарственных препаратов и пестицидов.
Алкиламинозамещенные 1,3,4-аминотиадиазолы являются малотоксич-
ными соединениями и могут использоваться как жаропонижающие, противо-
кашлевые и анальгетические препараты. Они получаются на основе соответ-
ствующих тиосемикарбазонов, ацилтиосемикарбазидов, взаимодействием
гидрохлоридов иминоэфиров с тиосемикарбазидом. Однако выходы целевых
продуктов не превышают 20-25 % [7, 8].
В настоящей работе приводятся данные о получении 2-амино-1,3,4-
тиадиазолов (IIa, IIb, IIc, IId, IIe), содержащих 5-аминоэтильную группировку. В
качестве исходных соединений были использованы N-замещенные нитрилы
аминопропионовой кислоты, получаемые с высоким выходом цианэтилиро-
ванием соответствующих вторичных аминов, а также тиосемикарбазид.
R N ПФК N N
C +H2N NH R
NH S NH
2 2
(I) S (II)
N N N N N
где R =
O
(a) (b) (c) (d) (e)
С целью повышения выхода целевого продукта для циклизации было
решено использовать полифосфорную кислоту (ПФК), как более мягкий по
сравнению с минеральными кислотами циклизующий агент. Как известно, ПФК
обладает хорошей растворяющей способностью и, в отличие от серной
кислоты, не является окислителем, не вступает в реакции ароматического
замещения и менее склонна к инициированию перегруппировок [9, 10].
Реакция получения исходных нитрилов цианэтилированием соответ-
ствующих диалкиламинов хорошо изучена и представлена в литературе [11]. Во
всех случаях целевые продукты были получены с выходом не менее 90 %.
В качестве опытного образца для определения оптимальных условий
проведения синтеза конечных соединений был выбран 3-пиперидино-1-ил-
пропионитрил (Ia). На его примере исследовано влияние температуры и
времени проведения реакции, молярного соотношения нитрил : ПФК на выход
целевого продукта (IIa). Температура реакции изменялась от 80 до 120 °С,
время реакции от 1 до 5 часов, молярное соотношение нитрил : ПФК от 1 : 1,5
до 1 : 3,6.
В ходе исследования было изучено влияние температуры и времени
проведения реакции на выход 2-амино-5-[2-пиперидин-1-ил-этил]-1,3,4-тиади-
азола соответственно. Установлено, что зависимость выхода от температуры
имеет ярко выраженный экстремальный характер. Время проведения реакции
оказывает такое же влияние на выход целевого продукта. Результаты опытов
представлены на рисунках 1 и 2.
% 80
,
а 70
т
к
у
д 60
о
р
п 50
д
о 40
х
ы
В 30
70 90 110 130
Температура, °C
время реакции 3 ч; соотношение 3-пиперидино-1-ил-
пропионитрил : ПФК = 1 : 2,5.
Рисунок 1 – Влияние температуры на выход целевых продуктов
%
70
,
а
т
к 60
у
д
о
р 50
п
д
о 40
х
ы
В 30
1 2 3 4 5
Время реакции, ч
температура 100 °C; соотношение 3-пиперидино-1-ил-
пропионитрил : ПФК = 1 : 2,5.
Рисунок 2 – Влияние времени реакции на выход целевых продуктов
Зависимость выхода целевого продукта от молярного соотношения 3-
пиперидино-1-ил-пропионитрил : ПФК представлена на рисунке 3. ПФК
использовалась в форме тетраполифосфорной кислоты, т.е. содержащей в
полимерной цепи в среднем 4 атома фосфора. Тетраполифосфорная кислота
считается особенно эффективным циклизующим агентом для арилокси
(сульфанил)пропионитрилов [9,10]. Установлено, что для успешного прове-
дения реакции циклизации необходимо использовать не менее 2 молей ПФК на
1 моль нитрила, дальнейшее увеличение количества ПФК не приводит к
заметному росту выхода.
65
%
,
а
т
к 60
у
д
о
р
п
д 55
о
х
ы
В
50
1:1,5 1:2 1:2,5 1:3 1:3,6
Мольное соотношение нитрил : ПФК
температура 100 °C; время проведения реакции 3 ч;
Рисунок 3 – Влияние молярного соотношения 3-пиперидино-1-ил-
пропионитрил : ПФК на выход целевых продуктов
Проведенные нами исследования показали, что лучшими условиями
проведения процесса являются: температура 100 °C; молярное соотношение
нитрил : ПФК = 1 : 2,5; время проведения реакции 3 часа. Реакции
тиосемикарбазида с другими N-замещенными нитрилами аминопропионовой
кислоты (IIb-e) проводились при указанных выше условиях. Результаты
экспериментов представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Результаты экспериментов
№ Брутто-
Т. пл., 0С Выход, % ПМР-спектр, δ, м. д.
cоед. формула
6,9 с (2Н, NH ), 3,55-3,45 т (2Н,
2
СН ), 2,9-2,8 т (2Н, СН ), 2,75-2,55
IIa 168-171 62,9 C H N S 2 2
9 16 4 м (4Н, 2CH -N) 1,7-1,35 м (6Н,
2
3СН )
2
6,9 с (2Н, NН ), 3,65-3,55 м (4Н,
2
2CH -O), 3,0-2,9 т (2Н, СН ), 2,6-
IIb 191-193 51,7 C H N OS 2 2
8 14 4 2,5 т (2Н, СН ), 2,48-2,35 м (4Н,
2
2СН -N)
2
6,9 с (2Н, NН ), 2,45-2,25 м (4Н,
2
2CH -N), 2,97-2,83 т (2Н, СН ), 2,6-
IIc 158-161 45,2 C H N S 2 2
8 16 4 2,48 т (2Н, СН ), 1,57-1,4 м (6Н,
2
2СН )
3
6,9 с (2Н, NН ), 2,95-2,8 т (2Н,
2
СН ), 2,7-2,55 т (2Н, СН ), 2,45-2,3
IId 105-107 45,3 C H N S 2 2
12 24 4 м (4Н, 2CH -N), 1,35-1,25 м (8Н,
2
4СН ), 0,9-0,75 м (6Н, 2СН )
2 3
6,9 с (2Н, NH ), 2,6-2,45 м (4Н,
2
IIe 175-177 43,5 C H N S 2СН ), 2,43-2,3 м (4H, 2CH -N),
10 18 4 2 2
1,55-1,4 м (6Н, 3СН )
2
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на спектрометре Bruker AС-250 в
ДМСО-d с ГМДС в качестве внутреннего стандарта.
6
Синтез исходных N-замещенных нитрилов аминопропионовой кислоты
Ia–e проводился по методике [11], выходы полученных соединений совпадают с
известными.
Синтез полифосфорной кислоты. К 85 мл (5 об. ч.) 90 %-ной
ортофосфорной кислоты (уд. вес 1,75) при температуре 85 °C постепенно
прибавляли 136 г (8 вес. ч.) порошка фосфорного ангидрида до его полного
растворения [9].
Синтез 2-амино-5-аминоалкил-1,3,4-тиадиазолов IIa-e. К смеси 0,04
моль тиосемикарбазида и ПФК взятой в соответствии с заданным соотноше-
нием нитрил : ПФК добавляли эквимолярное количество N-замещенного
нитрила аминопропионовой кислоты Ia-e, не допуская перегрева реакционной
смеси. Реакцию проводили при постоянном перемешиванием при выбранной
температуре, в течение требуемого времени. Затем реакционную смесь
охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и добавляли водный
раствор аммиака с концентрацией 25 % до рН 9-10. Выпавший осадок
отфильтровывали и сушили в течение суток при температуре 40 °C.
Полученный продукт перекристаллизовывали из этанола.
Список использованных источников
1 Машковский М.Н. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, 2005. - 1164 с.
2 Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р., Пылова Т.Н. Справочник
по пестицидам. М.: Химия. 1985. 352 с.
3 Adiguzel R., Ergin Z., Sekerci E., Tascioglu S. // J. Chem. Soc. Pak. V. 33. 2011.
N 2. P. 238-244
4 Padmavathi, V. Reddy G.S., Padmaja A., Kondaiah P., Ali-Shazia // Eur. J.
Med. Chem. 2008. V. 44. P. 2106.
5 Foroumadi A., Emami S., Hassanzadeh A. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. V.
15. P. 4488.
6 Siddiqui N., Arshad M.F., Khan S.A., Ahsan W. // J. Pharm. Res. 2008. V. 7. P.
122.
7 Пат. США № 3419575A 31.12.1968
8 Пат. США № 4642132A 10.02.1987
9 Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза Т.3. М.: Мир, 1970.
480 с.
10 Производные бензимидазола и других ароматических систем в синтезе
мономеров. Межвуз. сб. научн. тр. Л: изд. ЛТИ. 1982. 177 с.
11 Реакции и методы исследования органических соединений. Кн. 2. М.:
ГНТИХЛ 1952. 321 с.
