Desarrollo de algoritmos evolutivospara el descubrimiento de relacionesen datos metabólicos

148 Pages·2014·4.98 MB·Spanish

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL
Desarrollo de algoritmos evolutivos
para el descubrimiento de relaciones
en datos metabólicos
Matias Fernando Gerard
FICH
FACULTAD DE INGENIERIA
Y CIENCIAS HIDRICAS
INTEC
INSTITUTO DE DESARROLLO TECNOLOGICO
PARA LA INDUSTRIA QUIMICA
Tesis de Doctorado 2014

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL
Facultad de Ingeniería y Ciencias Hídricas
Instituto de Desarrollo Tecnológico para la Industria Química
Desarrollo de algoritmos evolutivos
para el descubrimiento de relaciones
en datos metabólicos
Matias Fernando Gerard
Tesis remitida al Comité Académico del Doctorado
como parte de los requisitos para la obtención
del grado de
DOCTOR EN INGENIERIA
Mención Inteligencia Computacional, Señales y Sistemas
de la
UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL
2014
Comisión de Posgrado, Facultad de Ingeniería y Ciencias Hídricas, Ciudad Universitaria,
Paraje .El Pozo", S3000, Santa Fe, Argentina.

A mi esposa e hijas,
los soles que iluminan mis días.

Agradecimientos
Mientras escribo estas líneas, no dejo de recordar a toda la gente que he
conocido durante esta etapa. Con muchos de ellos aún continúo trabajando,
pero todos han contribuido para que hoy sea la persona que soy.
Quiero expresar mi agradecimiento a mi director, Dr. Diego Milone, por
compartir conmigo su experiencia y permitirme enriquecer esta tesis con sus
puntos de vista. De igual manera, quiero agradecer a mi co-directora Dra.
Georgina Stegmayer, por abrirme las puertas al mundo de la investigación y
guiarme a lo largo de todo el trabajo con suma dedicación. A ambos, por la
oportunidad de trabajar en el sınc(i) y el CIDISI, por las numerosas discu-
siones sobre la tesis, y por confiar en mi para llevar adelante este trabajo.
Quiero agradecer a todos mis compañeros del sınc(i) y del CIDISI, con
quieneshecompartidolindosmomentosdentroyfueradeltrabajo,porcrear
un espacio de trabajo ideal. Particularmente quiero agradecer a Leandro Di
Persia, por su compañerismo y predisposición para atender cualquier inquie-
tud que tuviera. A Leandro Vignolo, por compartir su experiencia y estar
dispuesto siempre a brindarme su ayuda. Quiero agradecer a Federico y Car-
los, quienes me acompañaron en gran parte de esta tesis, por su amistad y
por los gratos momentos compartidos. También les quiero agradecer a Ma-
riano, Jorge, Ivanna, Milton, David, Guillermo, Leonardo, César, Marcelo,
Guido, Diego, Iván, José, Román, Tomás, Sebastián y Mariela, por su com-
pañerismo y amistad. Al Dr. Leonardo Giovanini, con quien he compartido
largas charlas, por sus consejos y opinión. A la Dra. María Eugenia Torres,
por estar siempre dispuesta a ayudar con sus consejos y sugerencias.
Especialmente quiero agradecer a mi esposa, Luisa, por estar siempre a
miladoduranteeltranscursodeestaetapa,apoyándomeyalentándomepara
seguir adelante en los momentos difíciles. Su apoyo incondicional hizo posi-
ble mi dedicación a esta carrera. También agradezco a Antonella y Olivia,
que con su ternura y simpatía me han dado fuerzas para seguir adelante. No
puedo dejar de agradecer a mis padres, Graciela y Carlos, por su ejemplo,
su comprensión y por la ayuda que me han brindado siempre. A mis herma-
nos, Hernán y Andrés, quienes siempre me han brindado su apoyo. También
agradezco a mi suegra, Adriana, quién también me ha aconsejado y apoyado
vii
viii Agradecimientos
siempre.
Finalmente, quisiera extender mi agradecimiento a las siguientes institucio-
nes:
sınc(i): Centro de Investigación en Señales, Sistemas e Inteligencia
Computacional.
CIDISI:CentrodeInvestigaciónyDesarrollodeIngenieríaenSistemas
de Información.
Facultad de Ingeniería y Ciencias Hídricas, Universidad Nacional del
Litoral.
Facultad Regional Santa Fe, Universidad Tecnológica Nacional.
CONICET:ConsejoNacionaldeInvestigacionesCientíficasyTécnicas.
Laboratorio de Cibernética (Facultad de Ingeniería, Universidad Na-
cional de Entre Ríos).
A todos y cada uno de ustedes, mi más sincero agradecimiento,
Matias Fernando Gerard
Santa Fe, Noviembre de 2013
Resumen
En los últimos años, el creciente volumen de datos producidos en experi-
mentos biológicos ha llevado a la necesidad de desarrollar nuevas herramien-
tas computacionales que sean capaces de manipular y analizar esta informa-
ción para extraer conocimiento. En particular, cuando los datos analizados
corresponden a compuestos biológicos se sabe que las relaciones entre ellos
están determinadas por reacciones bioquímicas y por la interacción que se
establece entre las mismas. Estas interacciones son sumamente importantes
porque permiten transformar un compuesto particular en otro totalmente
diferente mediante secuencias de reacciones que conforman vías metabólicas.
Por lo tanto, conocer estas secuencias es esencial para planificar la produc-
cióndeuncompuesto,oparaidentificarsiesposiblesintetizaruncompuesto
de interés a partir de otro especificado.
En esta tesis se propone el desarrollo de dos nuevos algoritmos, basados
en la computación evolutiva, que permitan encontrar vías metabólicas que
relacionen un conjunto de compuestos. En particular se abordan los proble-
mas de búsqueda de caminos lineales y ramificados. Para ambos algoritmos
se propone codificar las vías metabólicas en los cromosomas como secuencias
de reacciones, donde cada gen es una reacción y la posición en el cromosoma
determina el orden en que cada reacción se lleva a cabo. Además, se propo-
ne el uso de operadores de variación modificados que utilizan información
del cromosoma para mejorar el desempeño de la búsqueda. También se defi-
ne una función de aptitud que contempla propiedades características de las
cadenas de reacciones, y una nueva estrategia de inicialización para gene-
rar cromosomas de tamaño variable que codifiquen secuencias ordenadas de
reacciones.
Los resultados obtenidos con el algoritmo para la búsqueda de vías me-
tabólicas lineales muestran que la nueva estrategia de inicialización mejora
significativamente la calidad de los individuos. Ésto combinado con operado-
res de cruza y mutación modificados reduce en forma considerable el número
degeneracionesrequeridoparaencontrarunasolución.Eldesempeñodeeste
ix
x Resumen
algoritmo fue comparable al del algoritmo clásico de búsqueda en amplitud,
empleando tiempos similares de búsqueda. Además, las soluciones encontra-
das con el algoritmo propuesto incluyeron a los caminos más cortos y a otros
de mayor tamaño, que relacionan los compuestos empleando mecanismos al-
ternativos para la síntesis. Una vía metabólica no reportada previamente en
la literatura para Arabidopsis thaliana fue encontrada en pruebas realizadas
sobre problemas de interés práctico. Esta vía permite relacionar dos com-
puestos para los cuales no se conoce hasta el momento un mecanismo para
la síntesis de uno de ellos a partir del otro.
Los resultados obtenidos para el algoritmo para búsqueda de vías ra-
mificadas también muestran una reducción en el número de generaciones
requeridas para encontrar una vía metabólica al emplear los operadores mo-
dificados y la estrategia de inicialización propuesta. Particularmente, la po-
sibilidad de emplear tamaños variables en la inicialización permite evitar el
problema de definir el número adecuado de genes para la búsqueda. El algo-
ritmo fue capaz de encontrar una amplia variedad de soluciones, con distinto
tipo de interconexiones entre las reacciones, en pruebas realizadas emplean-
do conjuntos de reacciones de diferente tamaño. Para validar el algoritmo se
realizaron pruebas donde se buscó reproducir dos vías metabólicas de refe-
rencia. Las búsquedas realizadas permitieron reproducir estas vías en forma
total o parcial, generando en este último caso mecanismos alternativos para
relacionar los compuestos. En todos los casos, las soluciones encontradas son
completamente válidas como vías metabólicas.