Departamento de Química Analítica TESIS DOCTORAL Nuevas estrategias de espectrometría de

331 Pages·2017·17.31 MB·English

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE CIENICAS QUÍMICAS
Departamento de Química Analítica

TESIS DOCTORAL

Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la
obtención y cuantificación de bioimágenes de platino y
determinación de proteínas ligadas a fármacos platinados en
estudios de nefrotoxicidad

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Irene Moraleja San José

Directoras

Mª Milagros Gómez Gómez
Mª Luz Mena Fernández

Madrid, 2018

© Irene Moraleja San José, 2017
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Departamento de Química Analítica

TESIS DOCTORAL

Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la obtención y
cuantificación de bioimágenes de platino y determinación de proteínas
ligadas a fármacos platinados en estudios de nefrotoxicidad

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR
PRESENTADA POR:

Irene Moraleja San José

Directoras:
Mª Milagros Gómez Gómez
Mª Luz Mena Fernández

Madrid, 2017

Ciudad Universitaria
28040 Madrid
Tfno.: 91.394.43.31
Fax.: [phone]
E-mail: [email protected]

Universidad Complutense de Madrid
Facultad de Ciencias Químicas

Dpto. Química Analítica

Dra. Mª Milagros Gómez Gómez, Catedrática del Departamento de Química Analítica de la
Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Complutense de Madrid,

Dra. Mª Luz Mena Fernández, Profesora Titular del Departamento de Química Analítica de
la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Complutense de Madrid,

HACEN CONSTAR

Que el presente trabajo titulado “Nuevas estrategias de espectrometría de masas para la
obtención y cuantificación de bioimágenes de platino y determinación de proteínas ligadas a
fármacos platinados en estudios de nefrotoxicidad” ha sido realizado en este Departamento y
bajo nuestra dirección por la Lda. Irene Moraleja San José, constituyendo la Tesis Doctoral
de la autora.

Y para que conste, firmamos la presente en Madrid a 13 de marzo de 2017.

Fdo: Dra. Mª Milagros Gómez Gómez Fdo: Dra. Mª Luz Mena Fernández

A mi madre y mi hermana
A Manu

A la memoria de mi padre y mi abuela

“Soy de las que piensan que la ciencia tiene una gran belleza. Un científico en su
laboratorio no es sólo un técnico: es también un niño colocado ante fenómenos
naturales que le impresionan como un cuento de hadas”
Marie Curie

Índice y Glosario de

Términos

Í
NDICE

RESUMEN ............................................................................................................................ 3
ABSTRACT ........................................................................................................................... 7
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 13
Capítulo 1. Los complejos de Pt como fármacos antitumorales ............................................ 13
1.1. Cisplatino .......................................................................................................................... 15
1.2. Fármacos de Pt de segunda y tercera generación ........................................................... 17
1.2.1. Carboplatino .............................................................................................................. 19
1.2.2. Oxaliplatino ............................................................................................................... 19
1.2.3. Nedaplatino ............................................................................................................... 20
1.2.4. Lobaplatino ................................................................................................................ 21
1.2.5. Heptaplatino .............................................................................................................. 21
1.2.6. Fármacos con base de Pt en desarrollo preclínico y bajo evaluación clínica: ........... 22
1.3. Administración y farmacocinética de los fármacos con base de Pt ................................. 25
1.3.1. Nuevas estrategias para la administración de fármacos platinados ......................... 30
1.4. Mecanismos de acción ..................................................................................................... 34
1.4.1. Internalización y extrusión celular ............................................................................ 34
1.4.2. Interacción con su diana farmacológica: el ADN ....................................................... 39
1.4.3. Respuesta celular ...................................................................................................... 42
1.4.4. Interacción con otras biomoléculas .......................................................................... 44
1.5. Resistencia al tratamiento con fármacos antitumorales de Pt ........................................ 49
1.6. Toxicidad debida al tratamiento con cisplatino: Nefrotoxicidad ..................................... 52
1.6.1. Estrategias nefroprotectoras .................................................................................... 55
Capítulo 2. Metodologías analíticas en metalómica ............................................................. 57
2.1. Preparación de la muestra para estudios metalómicos ................................................... 59