Departamento de Histología y Anatomía Patológica CARACTERIZACIÓN PATOBIOLÓGICA DEL ...

257 Pages·2004·2.73 MB·Spanish

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA. FACULTAD DE MEDICINA
Departamento de Histología y Anatomía Patológica
TESIS DOCTORAL
CARACTERIZACIÓN PATOBIOLÓGICA DEL
MELANOMA UVEAL
MARÍA MATILLA RODERO
Málaga, 2003

Prof. Dr. D. Alfredo Matilla Vicente, Catedrático de Anatomía Patológica de la
Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga.
Prof. Dr. D. José Manuel García Campos, Catedrático de Oftalmología de la Facultad
de Medicina de la Universidad de Málaga.
CERTIFICAN:
Que Dña. María Matilla Rodero ha realizado personalmente y bajo nuestra dirección el
trabajo de Tesis Doctoral, titulado "CARACTERIZACIÓN PATOBIOLÓGICA
DEL MELANOMA UVEAL”, que ha sido concluido con todo aprovechamiento,
habiendo los que suscriben revisado esta Tesis y estando conformes con su presentación
para ser juzgada.

Prof. Dr. D. Alfredo Matilla Dr. José Manuel García Campos
AGRADECIMIENTOS
Quiero expresar mi más sincero agradecimiento a los directores de la Tesis, los
profesores Dr. Alfredo Matilla Vicente y Dr. José Manuel García Campos, Catedráticos
de Anatomía Patológica y Oftalmología, respectivamente, en la Facultad de Medicina de
la Universidad de Málaga, que han hecho posible la realización de esta tesis doctoral.
A la Dra. Martina Álvarez, por la inestimable ayuda que ha representado para mí
en la elaboración de este trabajo.
A los responsables de Servicios de Anatomía Patológica que me han
proporcionado los casos de estudio: Hospital Clínico Universitario “Virgen de la
Victoria” de Málaga (Prof. Alfredo Matilla), Hospital Universitario “Carlos Haya” de
Málaga (Dr. Sebastián Luna), Hospital U. Regional “Virgen Macarena” de Sevilla (Prof.
Hugo Galera) y Hospital General “Torrecárdenas” de Almería (Dr. Joaquín Amérigo).
A la Dra. Inmaculada Ramírez, por su importante colaboración en la confección
del manuscrito.
A Dña. Mª José Lozano, por su disponibilidad y esmero al efectuar las técnicas
histopatológicas que se requirieron.
A Dña. Sara Gil por sus diversas gestiones y ayuda en las tareas finales para la
elaboración de este trabajo.
A mis padres, por su generosidad incondicional y por haber representado un
ejemplo a seguir en todos los aspectos importantes de la vida.
A José María, por estar siempre a mi lado, ayudándome en todo momento y
animándome siempre con la palabra oportuna.
A José María
A María
A mis padres
ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN
1. ANATOMÍA E HISTOLOGÍA DEL TRACTO UVEAL……………….02
1.1 Iris…………………………………………………………………..02
Anatomía
Histología
1.2Cuerpo ciliar……………………………………………………….04
Anatomía
Histología
1.3 Coroides…………………………………………………………....05
Anatomía
Histología
2. TUMORES MELANOCÍTICOS DEL TRACTO UVEAL……………..06
2.1 Melanocitos uveales……………………………………………….06
Definición
Origen embriológico
2.2 Lesiones melanocíticas de la uvea………………………………..07
Peca
Nevus
Melanocitosis ocular
Melanoma primario
2.3 Clasificación cito-histopatológica………………………………..09
Nevus
Melanoma
-Tipos celulares
-Clasificación de Callender
-Clasificación de Callender modificada
3. MELANOMA UVEAL………………………………………………...15
3.1 Epidemiología…………………………………………………….15
Incidencia
Mortalidad
3.2 Factores etiológicos………………………………………………17
Edad
Sexo
Pigmentaciónracial ycolor del iris
Lesiones predisponentes
-Nevus azul
-Melanocitosis ocular congénita
Factores genéticos ypredisposiciónfamiliar
Patologíaasociada/concurrente
- Síndrome del nevus displásico cutáneo
- Neurofibromatosis
- Xeroderma pimentosum
Situación hormonal
Inmunocompetencia
Factores ambientales
-Nivel socioeconómico
- Factores geográficos
- Radiación actínica solar y de otras fuentes
- Exposiciones ocupaciones y químicas
- Virus
- Trauma
- Aparición en parejas (“concubial”)
3.3 Historia natural…………………………………………………….26
Lesiones precursoras
Características del crecimiento
Extensión local y metástasis
3.4 Características clínicas..…………………………………………...30
Melanoma del iris
-Circunscrito
-Difuso
Melanoma del cuerpo ciliar
-Efectos secundarios en estructuras adyacentes
Melanoma de coroides
-Efectos secundarios en estructuras adyacentes
3.5Características cito-histopatológicas……………………………...38
Hallazgos inmunohistoquímicos
-Marcadores de diferenciación
-Marcadores de proliferación
-Otros marcadores inmunohistoquímicos
3.6Diagnóstico………………………………………………………….41
Melanomas del iris
Melanomas de la úvea posterior
-Historia clínica
-Evaluación sistémica
-Examen oftalmológico y estudios complementarios
3.7 Tratamiento………………………………………………………...55
Melanomas del iris
Melanomas de la úvea posterior
Generalidades: controversias respecto a la enucleación, factores que
condicionan la elección terapeútica y selección del tratamiento
Modalidades terapeúticas:observación periódica, fotocoagulación,
radioterapia, resección local, enucleación, exenteración orbitaria,
metástasis sistémicas, otras opciones y conclusiones
Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS)

4. PATOBIOLOGIA DEL CRECIMIENTO NEOPLÁSICO……………...80
4.1 Aspectos generales ……………………………………………….....80
Fisiopatología de la proliferación celular
Proto-oncogenes/oncogenes
Genes supresores
Genes que regulan la apoptosis
Genes reparadores del ADN
Factores promotores e inhibidores del crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Proteinas citoplásmicas que transducen la señal mitógena
Proto-oncogenes implicados en la transcripción génica
Genes supresores de tumores
Genes reparadores del ADN
El ciclo celular
Regulación del ciclo celular
Adhesión celular
Envejecimiento celular
Necrosis celular y tisular
Apoptosis
4.2 Transformación y progresión neoplásica ………………………...99
5. FACTORES PRONÓSTICOS EN EL MELANOMA UVEAL………..105
5.1 Clínicos …………………………………………………………..106
Localización del tumor
Tamaño del tumor
Configuración del tumor
Método de tratamiento
5.2 Histopatológicos…………………………………………..............110
Tipo celular
Actividad mitósica
Arquitectura de la microcirculación (patrones vasculares)
Infiltrado linfocitario
Extensión extraescleral
5.3 Patobiológicos……………………………………………………113
Actividad celular proliferativa
Regiones organizadoras nucleolares (AgNOR)
Expresión de inmunohistoquímica de Ki-67 y PCNA
Aneuploidía
Antígenos de histocompatibilidad
Citogenética y genética molecular

II. PLANTEAMIENTO DEL TEMA............................................................119
III. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………..120
1. DATOS CLÍNICOS Y MACROSCÓPICOS…………………………...121
2. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO CONVENCIONAL………………..121
3. ESTUDIO INMUNOHISTOQUÍMICO………………………………..133
4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………….138
IV. RESULTADOS………………………………………………………...139
A. ESTUDIO DESCRIPTIVO GENERAL………………………………….140
1.1 Casos……………………………………………………………140
1.2. Características clínicas y macroscópicas……………………..140
Sexo
Edad
Distribución de los casos por grupos de edad y sexo
Localización del tumor
Tamaño del tumor
Distribución de los casos por localización y tamaño
1.3. Características histopatológicas………………………………..142
Patrón histológico
Necrosis
Pigmentación melánica
Pleomorfismo celular/nuclear
Prominencia nucleolar
Hendiduras nucleares longitudinales
Mitosis
1.4.Estudio inmunohistoquímico……………………………………146
Distribución de los casos según la expresión de bcl-2
Distribución de los casos según la expresión de Ki-67
B. ESTADÍSTICA ANALÍTICA………………………………………………148
2.1 Relación del patrón histológico con la presencia de pigmento
melánico
2.2 Relación del patrón histológico con el pleomorfismo
celular/nuclear
2.3 Relación del patrón histológico con la presencia de hendiduras
nucleares longitudinales.
2.4 Relación del patrón histológico con las mitosis
2.5 Relación del patrón histológico y la prominencia nucleolar
2.6 Relación del patrón histológico y la presencia de necrosis tumoral
2.7 Relación de las mitosis y la fracción proliferativa determinada
con Ki-67
2.8 Relación del pleomorfismo celular/nuclear y la fracción
proliferativa determinada con Ki-67
2.9 Relación del pleomorfismo celular/nuclear y la inmunoexpresión
de bcl-2