Table Of ContentB
ertrandJordanestdepuisquinzeansuntémoinprivilégié n Bertrand Jordan
a
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desprogrèsdelagénétiqueetdelagénomique.Biologiste r
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moléculaireauCentred’ImmunologiedeMarseille,membre J
d
deplusieurscomitésintervenantdansledomaineduGénome,ilest n
a
l’auteur des nombreuses «Chroniques Génomiques» publiées tr
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régulièrement depuis 1989 dans la revue médecine/sciences. Il e
B
s’agitlàd’articlestrèsaccessiblesfaisantlepointsurlesdifférents Chroniques
aspectsdeceProgrammeGénomehumainquiarécemmentabou-
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tiàlalecturepresquecomplètedestroismilliardsdelettresconsti- M
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tuantnotrepatrimoinehéréditaire. ÉN d’une séquence
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Cetouvragereproduitlesvingt-neufchroniquesparuesdefin1991 S
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à 2002, accompagnées de commentaires qui les resituent dans
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A annoncée
leur contexte et examinent si, avec le recul, elles se révèlent ou R
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nonpertinentes.C’estdonc undocumentquifournitunéclairage O
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sur ces dix années au cours desquelles la séquence de l’ADN E
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humain,purfantasmeàusagepolitiqueaudébut,estdevenueune S
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réalitéscientifique–sanspourautant,biensûr,répondreàtoutes
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lesquestionsqueposelabiologie.Ilillustrelasciencecommeelle DI
:
se fait (et non telle qu’on la reconstruit aposteriori), avec ses 2
0 1992-2002 :
0
espoirs,sesillusions,sesratésetaussisescombatspolitiques.À
2
-
ce titre, il intéressera non seulement les scientifiques du secteur, 2
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mais aussi tous ceux qui souhaitent comprendre comment fonc- 19 DIX ANS
e
tionne la recherche contemporaine et comment la biologie est é
c DE PROGRAMMES GÉNOME
n
passée,enpartie,del’artisanatàlaBigScience.L’unedeceschro- o
n
niques(« Puces-Actualités »)areçuen2002le« Prixdumeilleur n
a
compterendujournalistiquederéunionscientifique »décernépar e
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leSyndicatNationaldelaPresseMédicale. e
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CHRONIQUES
D’UNE
SÉQUENCE ANNONCÉE
1992-2002 : dix ans
de programmes Génome
CerecueilestdédiéàAxelKahn,quim’a«lancé»dansl’écriture,àFrançoisFloriqui,
non content de suivre ces chroniques depuis des années, a veillé sur la réalisation de
ce livre, et surtout à Anne, dont le patient travail de relecture critique a bénéficié à
beaucoupdechroniquesetàtouslescommentairesquilesaccompagnent.
CHRONIQUES
D’UNE
SÉQUENCE ANNONCÉE
1992-2002 : dix ans
de programmes Génome
Bertrand Jordan
Outre les Chroniques Génomiques et de nombreux articles de vulgarisation, Bertrand
Jordan a publié «Voyage autour du Génome» (Éditions John Libbey Eurotext, 1993),
fondé sur les chroniques décrivant un tour du monde qui faisait le point sur le projet
Génomeàsesdébuts.D’autresouvragesontsuivi,lesplusrécentssont«LesImposteurs
delaGénétique»(ÉditionsduSeuil,2000),quitraitedesdéformationsetdéviationsde
la Génétique, «Le chant d’amour des concombres de mer» (Éditions du Seuil, 2002),
méditationmarinesurlanature,l’évolutionetlaconditionhumaine,et«Lesmarchands
declones»(ÉditionsduSeuil,2003),miseaupointsurlesaspectsscientifiques,écono-
miquesetsociétauxduclonageanimalethumain.
LedessindecouvertureprovientdulivrederésumésduGenomemappingandsequen-
cing meeting tenu en 1989 à Cold Spring Harbor Laboratory et est dû à James Duffy. Il
est reproduit avec l’autorisation de l’auteur et de «Cold Spring Harbor Laboratory
MeetingsandCoursesPrograms».
ÉditionsE.D.K.
10,villad’Orléans
75014PARIS
Tél.:0153910606
©ÉditionsE.D.K.,Paris,2003
ISBN:2-84254-089-1
Ilestinterditdereproduireintégralementoupartiellementleprésentouvrage–loidu11mars1957–sans
autorisationdel’éditeurouduCentreFrançaisd’ExploitationduDroitdeCopie(CFC)20,ruedesGrands-
Augustins,75006Paris.
SOMMAIRE
PRÉFACE
Desgènesetdeshommes
AxelKahn............................................................................................................ 8
1. ENTRÉEENMATIÈRE......................................................................................... 11
Avant-propos........................................................................................................ 12
AnnéesGénome:lesdixglorieuses........................................................................ 13
2. L’ÈREDESCARTOGRAPHES............................................................................... 19
Descartesenvoied’intégration?........................................................................... 20
Généthon:laréussited’unpari............................................................................. 23
Cartephysiquedugénomehumain:l’étatdeslieux................................................. 29
FuguStory........................................................................................................... 36
3. LEDÉTOURPARLESADNCOMPLÉMENTAIRES..................................................... 41
LefestivaldesADNc............................................................................................. 42
Lavalsedesétiquettes........................................................................................... 51
Génomehumain:l’annuairenouveauestarrivé....................................................... 57
ADNc:lesincontournables.................................................................................... 62
ADNcouADNgénomique?.................................................................................. 67
4. COORDINATIONOUCONCURRENCE?............................................................... 69
Lescontradictionsdugénome................................................................................ 70
Génome:lacaverned’AliBaba...oulesupplicedeTantale?.................................. 79
LesHGMsesuiventetneseressemblentpas........................................................... 85
DuProgrammeGénomeàla«Pharmacogénomique».............................................. 91
Génome:lesméandresdelatechnologie............................................................... 96
5. AUXQUATRECOINSDUGLOBE........................................................................ 103
GénomeauJapon:au-delàdesmythes.................................................................. 104
USA:unprogrammegénomesolidementinstallé..................................................... 109
Grande-Bretagne:unprogrammeGénomeàdimensionhumaine.............................. 113
OùenestleProgrammeGénomerusse?................................................................ 119
Allemagne:enfinunprogrammeGénomehumain................................................... 127
Génome:quandlaChines’éveillera...................................................................... 131
CHRONIQUESD’UNESÉQUENCEANNONCÉE
6. HÉSITATIONSHEXAGONALES............................................................................ 135
Flash................................................................................................................... 136
Génomefrançais:degrandesespérances.............................................................. 137
TrèsGrandSéquençage:trompe-l’œilpolitiqueounécessitéscientifique?.................. 143
Labelleettristehistoiredu«ProgrammeGénomeFrançais».................................... 146
7. L’IRRUPTIONDESPUCES................................................................................... 149
Voyageaupaysdespuces.................................................................................... 150
Jusqu’oùirontlespuces?....................................................................................... 159
PucesàADN:lesbrevetscontreleprogrès?.......................................................... 165
Puces-actualités..................................................................................................... 171
Puces«recherche»,puces«cliniques»et«labopuces»........................................... 177
8. UNESÉQUENCETANTATTENDUE...................................................................... 179
Lesheursetmalheursduséquencaged’ADNàgrandeéchelle.................................. 180
Séquençagegénomique:ledeuxièmesouffle.......................................................... 184
Uncompted’apothicaire....................................................................................... 190
9. ENGUISEDECONCLUSION.............................................................................. 199
6
PRÉFACE
CHRONIQUESD’UNESÉQUENCEANNONCÉE
DES GÈNES ET DES HOMMES
Il est rare dans l’histoire qu’un même événement eut été annoncé par trois fois,
àplusieursannéesd’intervalle,simultanémentparlesChefsd’ÉtatsetdeGouvernements
despaysdominantssurleplanscientifiqueettechnique.Telestlecasduséquençagedu
génome humain dont les résultats très avancés, puis presque complets, puis enfin pra-
tiquement complets furent présentés en grande pompe à la presse en 2000, le 14 et
15février 2001 et, enfin, en avril 2003 afin de coïncider avec le cinquantième anniver-
sairedeladécouvertedelastructureendoublehélicedel’ADN.Chaquefois,lecaractère
exceptionneldecettemédiatisationinstitutionnelleinternationalefutjustifiéparlecarac-
tèresymbolique,presquemétaphysique,dudéchiffrageparl’hommedesonprogramme
génétique,le«blueprintofhumanlife»etparlesextraordinairesbienfaitsquenesaurait
manquerd’entraînercetteperformancetechniqueetscientifique.
Bienavantcettedébauchededithyrambesetdespéculations,BertrandJordanfut
unobservateuravisé,lucideetdistanciédel’entreprise,aussibiendanssesdimensions
techniques que politiques, économiques et éthiques. À la fin des années 1980, il avait
entrepris une reconversion thématique de l’équipe qu’il dirigeait au Centre d’Immuno-
logiedeMarseille-Luminy.Spécialistedesgènescodantlesprotéinesducomplexemajeur
d’histocomptabilité chez l’homme, thème en parfaite cohérence avec les priorités d’un
Institutd’Immunologie,BertrandJordanavaitdécidédeseconsacrerplusàlagénétique
en elle-même. Il s’intéressait, en particulier, à la recherche par clonage positionnel de
gènesdemaladiesgénétiquesàuneépoqueoùlepremiergrandsuccèsencedomaine,
l’identificationdugènemodifiédanslamyopathiedeDuchenne,venaitd’êtrepublié.Un
autre témoin de ce bouleversement scientifique était la revue médecine/sciences, créée
àlasuited’uneinitiativeconjointefranco-québécoise,en1985.C’estautitredemembre
fondateur et de Rédacteur en Chef de médecine/sciences que Bertrand Jordan me solli-
citâtafindemeprésentersesprojets.Ilenvisageaitenparticulierdeprendreuneannée
sabbatique afin de pouvoir visiter, tout autour du monde, les principaux laboratoires
engagésdansla«nouvellerechercheengénétique»,cequel’onallaitbientôtappelerla
génomique. C’est alors qu’émergea l’idée d’une collaboration régulière entre Bertrand
Jordanetmédecine/sciences,souslaformede«chroniquesgénomiques»pourlesquelles
j’inventaisunlogoévocateur,celuid’unindividustyliséarpentantàgrandspasladouble
hélice d’ADN. Ces chroniques débutèrent avant que le tour du monde des grands labo-
ratoires du domaine ne fût entrepris, mais servirent à accueillir, à chacune des étapes
de celui-ci, les billets du Docteur Jordan. Ce voyage d’études se situait juste entre deux
épisodestrèssignificatifsquifirententrerlesétudesdugénomedanslechampdela«big
science»,c’est-à-direceluid’uneétudeàgrandeéchellesystématisée,optimiséeetrobo-
tisée.Ils’agitduséquençagesystématiquedesADNcomplémentairesparCraigVenter,
alors chercheur des NIH américains, puis de l’exploit, en 1992, de l’équipe de Daniel
Cohen et Jean Weissenbach au Généthon d’Évry. Grâce à Bertrand Jordan, médecine/
sciences devînt donc un outil privilégié de l’éveil du monde scientifique francophone à
cenouveaucoursdeschoses.Ils’agissaitenfaitpourmédecine/sciencesd’unefonction
logique puisque la revue avait été créée en 1985, l’année même de la publication dans
Naturedel’identificationformelleparl’équipedeLouisKunkel,auxÉtats-Unis,dugène
muté ou délété dans la myopathie de Duchenne. C’est d’ailleurs grâce à la prise de
8
Préface
conscienceparledirecteurdel’AssociationFrançaisedeLuttecontrelesMyopathiesde
l’époque, Bernard Barataud, du pouvoir de la génétique à la suite de cet exploit des
américainsquel’AFMs’engageaitdansl’aventureduTéléthonetcontribuaitalorsàécrire
l’histoiredelagénomique.L’actuelouvragedeBertrandJordancommenceautermede
cesprémisses,alorsqueseposelaquestiondesétapessuivantes.C’estdoncàuncompte
rendu détaillé des événements et péripéties ayant conduit au séquençage du génome
humain qu’est convié le lecteur. Ce dernier pourra se familiariser avec l’évolution des
stratégiesexpérimentalesmisesenœuvre,seplongerdanslesarcanesdelacompétition
scientifiqueetindustrielle,s’initierauxsubtilitésdesrelationscomplexesentrelemonde
scientifiqueetpolitique,prendreconscience,enfin,desincertitudesquipersistentquant
àlasignificationréelledecelongenchaînementd’unpeuplusdetroismilliardsdepaires
debases.Celles-cisontenparticulierillustréesparlesdébatsactuelssurladiversitéde
laséquencedugénomedansl’espècehumaine,etsurlenombredegènes.CraigVenter,
dirigeantl’effortdeséquençagedelaSociété CeleraGenomicspubliéle15février2001
dans la revue Science, commenta les résultats obtenus sur un petit échantillon d’ADN
appartenant à des personnes d’ethnies différentes. L’échantillon «caucasien», c’est-
à-direlesujetblancd’origineeuropéenne,s’avéraêtrelesien.Onnepeutcependanten
déduire que Monsieur Venter «se connaisse» pour autant mieux que le commun des
mortels, marquant les limites «programmatiques» de la séquence... Quoiqu’il en soit,
CraigVenterinsistalonguementsurlefaitquelatrèsgrandehomogénéitédesséquences
d’ADN de sujets asiatiques, africains ou européens disqualifiait les thèses racistes. En
d’autrestermes,laréfutationphilosophiquedesdiscoursinégalitairesfondantlesthèses
racistespouvaitmaintenantlaisserplaceàl’évidencescientifiqueofferteparleséquen-
çage du génome qui devenait ainsi, vraiment, une œuvre d’une profonde dimension
morale.Malheureusement,onpourraitaussibienindiquerquel’étudedugénomedémon-
trait aussi qu’existaient en moyenne entre des individus jusqu’à 3millions de diffé-
rences...Lorsquel’onconnaîtleseffetsphénotypiquespossiblesd’unemutationunique,
il y a bien évidemment là de quoi largement laisser place à tous les délires. D’ailleurs,
nulnecontestequelesquelque1,4%dedifférencesentrelesgénomesd’Homosapiens
etdePantroglodytesaientdesconséquencesphénotypiquesnotables.
L’autreobservationdérivéedel’analysedugénomehumainetprésentéecomme
une bouleversante surprise fut que l’on n’y pouvait détecter qu’un petit nombre de
«gènes»,del’ordrede25000à30000.Cedécompte,nonencoredéfinitif,reposeavant
tout sur l’identification des unités de transcription conservées entre espèces et ayant la
capacitédecoderdesprotéines.Lastupeurdéclenchéeparcettenouvelleaussibienque
sasignificationbiologiqueméritentd’êtrecommentées.Surlepremierplan,lamétaphore
d’unprogrammegénétiquevucommeunlangagedontlegèneconstitueraitlesmots,et
dont la signification serait ainsi largement combinatoire, conduit à n’être nullement
surprisdecequ’unerégulationdifférentedegènespratiquementsemblablesennombre
et très voisins en séquence puisse aboutir à des phénotypes extrêmement différents.
Quantàl’aspectquantitatiflui-même,toutdépendàl’évidencedecequel’onentendpar
«gènes». Dans le sens des «facteurs héréditaires» de Gregor Mendel, un gène doit
correspondreàtoutélémenttransmissibledugénomesusceptibled’influerlephénotype.
Àcetitre,faut-ilparlerd’unoudeplusieursgèneslorsqu’unemêmeunitédetranscrip-
tion peut, par des phénomènes d’épissages alternatifs multiples ou d’utilisation de pro-
moteursoptionnels,engendrerdestranscritsetdesprotéinesdestructureetdefonction
fortdifférentes?Etcommentconsidérertouslesélémentsdugénomequisonttranscrits,
relativement conservés au cours de l’évolution mais non codants? Si seul 1,6% du
génome des mammifères semblent avoir le potentiel de coder pour des protéines, les
régionstranscritesetconservéespourraientêtredixfoisplusétendues.Parmielles,nul
doute que figurent, en particulier, des ARN interférants, des micro-ARN ou d’autres
espèces encore dont on sait qu’elles peuvent finement moduler l’expression, voire la
structure du génome à différents niveaux: réarrangement génique, méthylation, trans-
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