Table Of ContentCarcinoma della cervice uterina
Eziopatogenesi e profilassi
*Romane:Volume Carc.Romane 21-05-2008 17:44 Pagina III
Francesco Broccolo
Carcinoma della
cervice uterina
Eziopatogenesi e profilassi
1 3
FRANCESCO BROCCOLO
Dipartimento di Medicina
Clinica e Prevenzione
Università degli Studi Milano-Bicocca
Monza
ISBN 978-88-470-0851-9
e-ISBN 978-88-470-0852-6
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A Lisa e Caterina
Presentazione
Tra le discipline che nell’arco degli ultimi decenni più si sono distin-
te per il progredire delle conoscenze, la virologia e l’oncologia occu-
pano i primi posti.
Alla base di tale sviluppo sta un diffuso e proficuo impiego delle
metodiche più raffinate di biologia molecolare, che ha rivoluzionato
la virologia classica e tradizionale permettendo il raggiungimento di
risultati straordinari.
L’epidemia di AIDS ha rappresentato il momento di svolta.
L’impatto anche mediatico della nuova sindrome ha consentito forti
aggregazioni di ricercatori e di risorse e dopo solo 18 mesi dalla
segnalazione dei primi casi, l’HIV è stato isolato e clonato. Ciò ha
permesso la preparazione, in pochi mesi, del kit diagnostico per l’i-
dentificazione dei soggetti HIV positivi e, successivamente, dei
primi farmaci antiretrovirali.
I tempi impiegati per identificare l’agente eziologico della nuova
sindrome, riconoscere i soggetti portatori di HIV, misurare i tassi di
replicazione virale e curare l’infezione sono stati considerati straor-
dinariamente brevi e del tutto inconsueti.
La SARS, sindrome respiratoria acuta severa, e l’influenza aviaria
pandemica rappresentano rispettivamente, in campo infettivologico,
l’ultimo allarme e l’allarme prossimo venturo.
L’isolamento e la clonazione del Coronavirus responsabile della
SARS ha richiesto pochi mesi, polverizzando i tempi pur brevi che
sono stati necessari per giungere all’isolamento di HIV.
I virus dell’influenza aviaria, candidati ad evolvere nel futuro pre-
vedibile virus pandemico, sono oggi isolati, identificati e clonati in
tempo reale, in laboratori “sentinella” ubicati in aree strategiche
diffuse su tutto il pianeta.
Il numero dei virus erpetici è oggi salito a oltre 10.
Per numerosi quadri clinici orfani è stato possibile attribuire una
precisa eziologia.
VIII Presentazione
L’intima conoscenza delle tappe di replicazione virale e degli
enzimi che ne condizionano il corretto svolgimento, ha permesso di
costruire farmaci antivirali specifici che hanno profondamente
modificato la prognosi di molte infezioni.
Le infezioni da Herpes virus 1 e 2, da virus della varicella zoster,
da CMV, virus influenzali, virus dell’epatite B e C HIV e sono oggi
curabili con successo.
I percorsi che conducono a vaccini sicuri ed efficaci si sono rive-
lati più complessi, ma i risultati non sono mancati. La vaccinazione
contro il virus dell’epatite B è una pratica diffusa che ha significa-
tivamente ridotto la circolazione del virus e la vaccinazione anti-
influenzale raggiunge, nei soggetti di età superiore ai 65 anni, una
buona copertura, riducendo sensibilmente la circolazione del
virus.
I virus potenzialmente oncogeni costituiscono modelli di studio di
eccezionale valore scientifico e di eccezionali potenzialità applicative.
Virus potenzialmente oncogeni sono noti da tempo: HHV-8 è
associato al sarcoma di Kaposi; il virus di Epstein-Barr ad alcuni lin-
fomi ed al carcinoma rino-faringeo; HTLV-1 alla leucemia umana a
cellule T.
Alcuni papilloma virus (HPV) sono oggi riconosciuti come deter-
minanti cofattori nella genesi del carcinoma della cervice uterina. Il
carcinoma della cervice ha assunto recentemente un andamento
simil-epidemico: costituisce pertanto un vero e proprio problema
sociale gravato da sofferenze umane e costi economici consistenti e
che richiede il coinvolgimento di più figure professionali e un
approccio interdisciplinare.
L’infezione da HPV rientra nell’ambito delle infezioni a trasmis-
sione sessuale, oggi in sensibile incremento a causa della precocità
e promiscuità sessuale.
Solo alcuni sierotipi di HPV sembrano dotati di oncogenicità, ma
l’ecologia virale, sotto la pressione selettiva della immunità natura-
le, può mutare a favore di sierotipi oggi trascurati.
La scelta di introdurre una nuova vaccinazione di massa richiede
valutazioni complesse di ordine clinico ed assieme economico e
sociale.
Lo studio della patologia HPV-correlata, dell’epidemiologia, della
diagnosi precoce e delle manifestazioni cliniche, del ruolo dei distin-
ti sierotipi virali e delle possibilità di cura e prevenzione, dei costi di
gestione, coinvolge oggi specialisti di differenti e complementare
estrazione.
Presentazione IX
Il testo “Carcinoma della cervice uterina: eziopatogenesi e profi-
lassi” è un importante contributo all’approfondimento destinato a
queste figure professionali: il virologo, l’infettivologo, il ginecologo,
l’epidemiologo, l’esperto in sanità pubblica ma anche il medico di
medicina generale e l’amministratore pubblico.
Lo Specialista troverà le più aggiornate informazioni scientifiche
approfondite con rigore e affiancate da selezionati riferimenti bi-
bliografici. Il Medico di Medicina Generale troverà preziose informa-
zioni sulla complessità e dimensioni del problema e sul ruolo che
dovrà avere.
L’Amministratore Pubblico elementi utili a maturare le scelte che
gli competono.
Il curriculum dell’autore documenta una formazione microbiolo-
gica con particolare attenzione alla virologia. Le esperienze profes-
sionali sono maturate in ambienti altamente qualificati ed in stretto
contatto con le realtà cliniche. È questo un dato estremamente carat-
terizzante che ben emerge dalla lettura del testo in quanto ha per-
messo all’autore di mostrare la maturità professionale con la sensi-
bilità tipica di chi ha vissuto accanto ai pazienti.
Il testo si caratterizza pertanto per una non usuale completezza
che lo rende particolarmente prezioso per uno spettro di lettori
ampio e diversificato.
Milano-Monza, maggio 2008 Prof. Mauro Moroni
Direttore
Dipartimento Scienze Cliniche “L. Sacco”
Sezione Malattie Infettive e Tropicali
Università degli Studi di Milano
Az. Osp. - Polo Univ. “Luigi Sacco”
Milano
Prof. Costantino Mangioni
Consulente Ginecologia Oncologica
Direttore
Clinica Ostetrica e Ginecologica
Ospedale San Gerardo Vecchio
Monza
Prefazione
Il carcinoma della cervice uterina (CC) è la seconda causa di deces-
si per cancro nelle donne in tutto il mondo. La sua prevenzione è in
rapida evoluzione da quando è stato riconosciuto che genotipi onco-
geni di Papillomavirus umano (HPV), definiti “high-risk”, sono la
causa necessaria, anche se non sufficiente, del cancro del collo
dell’utero. Due dei genotipi oncogeni – HPV 16 e 18 – sono insieme
responsabili del 70% dei casi di cancro cervicale. Sebbene le infezio-
ni transienti da HPV siano molto diffuse tra le donne sessualmente
attive, è stato dimostrato che è necessaria per la carcinogenesi la
persistenza di uno dei 15 genotipi oncogeni di HPV. L’infezione da
HPV è facilmente riscontrabile mediante gli HPV DNA test i quali
vengono oggi associati al Papanicolau (Pap) test standard (ricono-
sciuto come “gold standard”) ed eventualmente ad altri test che
individuano biomarcatori dell’infezione da HPV in tutte le fasi del
processo infettivo e neoplastico, con il fine di migliorare lo screening
e il management clinico del CC. Sebbene vi siano oramai in commer-
cio numerosi saggi per il rilevamento di HPV, la Food and Drug
Administration (FDA) ha approvato un solo HPV DNA test il quale
guadagna in sensibilità con una limitata perdita di specificità rispet-
to al tradizionale Pap test. È un test in grado di rilevare sequenze
specifiche di genotipi “high-risk” e “low-risk” di HPV e utile per:
• lo screening nelle donne con esame citologico dubbio;
• per il follow-up di donne con lesioni precancerose in associazione
con i consueti esami colposcopici;
• per determinare l’eventuale persistenza del virus, una condizione
necessaria per la carcinogenesi cervicale;
• per la ricerca dei genotipi di HPV inclusi nel vaccino per le gio-
vani donne candidate alla vaccinazione.
XII Prefazione
Parallelamente, l’immunoprofilassi del cancro della cervice uteri-
na, delle lesioni precancerose e di altre condizioni connesse all’HPV,
rappresenta un diverso approccio di ricerca, volto a ridurre l’inciden-
za del CC.
La possibilità di vaccinazione rappresenta la più potente scoper-
ta nella storia della medicina preventiva che ha risparmiato innu-
merevoli vite con costi bassi. Ne sono esempio le pandemie causate
dal vaiolo, la poliomelite, il tetano e più recentemente i casi di can-
cro al fegato associati al virus dell’epatite B ormai drasticamente
ridotti dalla somministrazione dei rispettivi vaccini. Individui vacci-
nati alla nascita o subito dopo sono, in alcuni casi, protetti per la
vita. Non c’è dubbio quindi che i vaccini siano responsabili di un
sostanziale aumento dell’aspettativa di vita e della qualità della vita
in tutti i paesi del mondo, a prescindere dal loro livello di sviluppo.
Tutti i dati disponibili ad oggi indicano che la risposta immuni-
taria indotta dal vaccino profilattico impedisce sia l’infezione da
HPV sia, nella quasi totalità dei casi, la progressione delle lesioni
precancerose. La prevenzione primaria del CC mediante immuniz-
zazione specifica è certamente l’obiettivo più ambizioso e presti-
gioso, ma perché il vaccino risulti efficace sarà necessaria una
potente e capillare campagna educativa. Questo libro vuole essere
un passo in questa direzione. Ho ritenuto necessaria una spiegazione
divulgativa dell’eziopatogenesi del CC per poter successivamente
affrontare le problematiche relative al management clinico, diagnos-
tico e all’immunoprofilassi.
Monza, maggio 2008 Francesco Broccolo
Indice
Capitolo 1 - Carcinoma della cervice uterina
1.1 Epidemiologia del carcinoma della cervice uterina . . . . . . . 2
1.2 Classificazioni delle lesioni pre-cancerose . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.3 Cofattori coinvolti nella carcinogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3.1 Cofattori legati all’ospite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.3.2 Cofattori ambientali o esogeni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.4 Patogenesi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.4.1 Evoluzione delle lesioni precancerose . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 Trattamento chirurgico delle lesioni pre-neoplastiche . . . . . 11
1.5.1 Trattamento chirurgico della Neoplasia
Intraepiteliale Cervicale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1.5.2 Caratteristiche del trattamento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.5.3 Trattamento escissionale o distruttivo: indicazioni . . . 14
1.5.4 Valutazione clinica e trattamento chirurgico
dopo recidiva della CIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
1.5.5 Il valore dei margini chirurgici nella prognosi
dei trattamenti escissionali della portio per CIN . . . . . . . . . 16
Capitolo 2 - Le infezioni da Papillomavirus
2.1 I Papillomavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2 Organizzazione del genoma virale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.3 Ciclo replicativo di HPV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.3.1 Stadi dell’infezione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2.3.2 Mantenimento del genoma virale . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3.3 Fase proliferativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.3.4 Stato fisico del genoma virale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4 Meccanismi patogenetici associati allo stato fisico
del genoma virale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
