Thérapies par rayonnements appliquées au cas du glioblastome

228 Pages·2017·7.69 MB·French

by  Magali Toussaint

Thérapies par rayonnements appliquées au cas du
glioblastome: Intérêt du suivi par spectroscopie et
imagerie de diffusion par résonance magnétique. Vers
une thérapie bimodale.
Magali Toussaint
To cite this version:
Magali Toussaint. Thérapies par rayonnements appliquées au cas du glioblastome: Intérêt du suivi
par spectroscopie et imagerie de diffusion par résonance magnétique. Vers une thérapie bimodale..
Cancer. Université de Lorraine, 2016. Français. ￿NNT: 2016LORR0188￿. ￿tel-01527558v2￿
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E´cole doctorale BioSE (Biologie-Sant´e-Environnement)
Th´erapies par rayonnements appliqu´ees
au cas du glioblastome :
Int´erˆet du suivi par spectroscopie et imagerie
de diffusion par r´esonance magn´etique
Vers une th´erapie bimodale
`
THESE
pr´esent´ee et soutenue publiquement le 15 novembre 2016
pour l’obtention du
Doctorat de l’Universit´e de Lorraine
(Mention : ”Sciences de la Vie et de la Sant´e”)
par
Magali Toussaint
Composition du jury
Pr´esident : Jacques Felblinger, DR INSERM, IADI Vandœuvre-les-Nancy
Rapporteurs : Florence Gazeau, DR CNRS, MSC Paris 7
Patricia Vicendo, DR CNRS, IMRCP Toulouse 3
Examinateurs : Franc¸ois Lux, MCU HDR, ILM Lyon 1
Muriel Barberi-Heyob, PU, CRAN Vandœuvre-les-Nancy
Sophie Pinel, MCU, CRAN Vandœuvre-les-Nancy
Centre de Recherches en Automatique de Nancy - UMR 7039
d´epartement Sant´e, Biologie, Signal
Misenpageaveclaclassethesul.
Sommaire
Liste des tableaux vii
Préambule & Objectifs ix
Partie I Introduction générale 1
Chapitre 1
Généralités sur les tumeurs primitives du système nerveux central
1.1 Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Épidémiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.3 Gliomagenèse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.4 Statutimmunologiquedesglioblastomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 Priseenchargethérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Chapitre 2
Placedelathérapiephotodynamiquedanslapriseenchargedestumeurscérébrales
de haut-grade
2.1 Principedelathérapiephotodynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.2 Effetsbiologiquesphoto-induits . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2.1 Effetsdirects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.2.2 Effetsindirects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.3 Paramètresclésimpliquésdanslaréactionphotodynamique . . . . . . . . . . . . . 32
2.3.1 Lephotosensibilisateur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
i
Sommaire
2.3.2 Comment les nanoparticules peuvent résoudre les limitations et la résis-
tance à la thérapie photodynamique. (Chapitre dans Resistance to Photo-
dynamicTherapyinCancer2014) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.3.3 Dosimétriedelalumière . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.3.4 Consommationdel’oxygène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
2.3.5 Propagationdelalumièreenmilieubiologique . . . . . . . . . . . . . . . . 51
2.4 Applicationsdelathérapiephotodynamiqueenneuro-oncologie . . . . . . . . . . 53
2.4.1 Généralitéstechniques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
2.4.2 Larésectionguidéeparfluorescence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
2.4.3 Lathérapiephotodynamiqueinterstitielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
2.4.4 Lathérapiephotodynamiquedanslesessaiscliniques . . . . . . . . . . . . 59
Chapitre 3
Utilisation de l’imagerie par résonance magnétique dans la prise en charge du glio-
blastome
3.1 Techniquesd’imagerienon-invasive . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.2 Principedel’imagerieparrésonancemagnétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.3 Application clinique de l’imagerie par résonance magnétique dans les tumeurs
cérébrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.4 Approchesd’imagerieparrésonancemagnétiquecomplémentairesactuelles . . . 68
3.4.1 SpectroscopieparRésonanceMagnétique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.4.2 ImageriedeDiffusionparRésonanceMagnétique . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.4.3 CarteparamétriquedeT2* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Partie II Intérêt du suivi longitudinal par IRM spectroscopique & de diffusion de la
thérapie photodynamique interstitielle
Chapitre 1
Introduction
1.1 Contexte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
1.2 Choixdesnanoparticules. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
ii
Chapitre 2
Méthodologie de traitement des données d’imagerie
Chapitre 3
Suivi par Spectroscopie et Diffusion par résonance magnétique pour prédire la ré-
ponse au traitement (Theranostics 2016)
Chapitre 4
Conclusion
Partie III Vers une thérapie bimodale 131
Chapitre 1
Une nouvelle stratégie pour la thérapie photodynamique des tumeurs profondes
1.1 Solutions actuelles à la limitation de la pénétration de la lumière en thérapie
photodynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
1.2 Radiothérapieetthérapiephotodynamique(PDTX) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
1.2.1 Interactionsrayonnement-matière . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
1.2.2 Nanoparticulesmétalliquespouraméliorerlaradiothérapie(Theranostics
2015) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
1.2.3 NanoparticulesscintillantespourlaPDTX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157
1.2.4 Complémentaritéd’actionentrelaradiothérapieetlaPDT . . . . . . . . . 160
Chapitre 2
Matériel et Méthodes
2.1 Caractérisationphotophysiquedesnanoparticulesterbium-porphyrine . . . . . . 163
2.1.1 Caractéristiquesgénéralesdesnanoparticules . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
2.1.2 Caractérisationphotophysiqueetphysico-chimiquedesnanoparticules . . 164
2.2 Culturecellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
2.3 MesuredeCytotoxicité . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
2.4 Mesuredel’incorporationcellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
2.5 Capacitéclonogénique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
2.6 Détectiondesespècesréactivesdel’oxygène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
iii
Sommaire
Chapitre 3
Résultats
3.1 Propriétésphotophysiquesdunano-objet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
3.2 Cytotoxicitédesnanoparticules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
3.3 Incorporationcellulairedesnanoparticules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
3.4 Formationd’espècesréactivesdel’oxygène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
3.5 Interactionrayonnements-nanoparticule-photosensibilisateur . . . . . . . . . . . . 182
3.5.1 Irradiationàuneforteénergie(6MV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
3.5.2 Irradiationàunefaibleénergie(160keV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Chapitre 4
Discussion
Partie IV Conclusion et perspectives 191
Bibliographie 195
iv
Table des figures
1 TypescellulairescomposantleSNC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2 Localisationdesglioblastomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3 Gliomagenèsedesglioblastomesdenovoetsecondaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
4 AnatomieduSNC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
5 InteractionsentrelescellulesdelaBHE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
6 Observationdelaperméabilitédesvaisseauxtumoraux. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
7 Rôleproouanti-tumoraldesmacrophagesenfonctiondumicroenvironnement . . . 14
8 Mécanismed’échappementausystèmeimmunitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
9 Délimitationdesvolumesciblesenradiothérapieconformationnelle . . . . . . . . . . . 18
10 Principedelathérapiephotodynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
11 Réactionsdephoto-oxydationsinduitesenPDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
12 Schémasimplifiédesvoiesdesignalisationdel’apoptose. . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
13 SchémasimplifiédesmécanismesdedestructiontumoraleassociésàlaPDT . . . . . 30
14 Représentation schématique des différents modes d’interaction lumière-tissus en ré-
flexionetentransmission(absorption,diffusion,fluorescence) . . . . . . . . . . . . . . 52
15 Fenêtrethérapeutiquedepénétrationdelalumière . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
16 Différentesapplicationsduprincipederéactionphotodynamiqueenclinique . . . . . 53
17 IllustrationdelaPDTintra-cavitaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
18 DispositifdePDDfixéaumicroscopechirurgical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
19 Dispositifdel’ancrecrânienne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
20 TDMetT2FLAIRd’unemêmelésion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
21 Principephysiquedel’IRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
22 Relaxationdel’aimantationenIRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
23 Formationdel’imageenIRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
24 SpectredeSRMdutissucérébralsainchezlerat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
25 SpectresdeSRMdutissucérébralsainetdutissutumoralchezlerat . . . . . . . . . . 70
26 Principeschématiquedelaséquencedediffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
27 Imageriedediffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
28 Phénomène microscopique à l’origine de la visualisation en imagerie de diffusion de
l’œdèmevasogéniqueetcytotoxique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
29 Chronogramme de l’étude expérimentale de suivi par IRM de la réponse tumorale à
laiPDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
30 Méthodologied’analysedesimagesdediffusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
31 Méthodologied’analysedesimagespondéréesenT2* . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
32 Méthodologied’analysedesspectresdeSRM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
v
Tabledesfigures
33 Schémaexplicatifdesmécanismesd’absorptionbi-photoniqueetd’up-conversion . . . 134
34 Schémaexplicatifdel’excitationparrayonXviadesnanoparticulesscintillantes . . . 135
35 Région de prédominance des 3 principales interactions des rayonnements X avec la
matière . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
36 Schéma des interactions entre un rayonnement X et la matière en fonction de son
énergie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
37 Principedumécanismedeconversiondel’énergiedansunscintillateur . . . . . . . . . 157
38 Chevauchement des spectres d’émission d’un scintillateur à base de terbium, et d’ab-
sorptiondephotosensibilisateurs(RosebengaleetMTCP) . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
39 Déroulementduprotocoled’essaiclonogénique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
40 Illustrationduprotocoled’irradiationà6MV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
41 Schémassimplifiésdesnanoparticulesetphotosensibilisateurutilisés . . . . . . . . . . 173
42 Analyse comparative des propriétés photophysiques et physicochimiques des nano-
particulesdeTb@P1etdesescomposants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175
43 Transfertd’énergieentreleTbetlaP1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
44 Cytotoxicitéàl’obscuritédesnanoparticulesTb,Tb@P1etP1seule.. . . . . . . . . . . 178
45 IncorporationcellulairedelananoparticuleTb@P1àdifférentesconcentration . . . . 179
46 Mécanismed’incorporationcellulairedelananoparticuleTb@P1 . . . . . . . . . . . . 179
47 Photosdemicroscopieélectroniqueàtransmissiondel’incorporationcellulairedena-
noparticuleAGuIX-Photosensibilisateur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
48 IncorporationcellulairedelananoparticuleTb@P1etTb . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
49 Productiond’espècesréactivesdel’oxygène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
50 Modèlelinéairequadratique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
51 CourbesdesurvieetparamètresdumodèleLQaprèsuneirradiationà6MV . . . . . . 183
52 CourbesdesurvieetparamètresdumodèleLQaprèsuneirradiationà160keV . . . 184
53 CourbesdesurvieetparamètresdumodèleLQaprèsuneirradiationà160keV . . . 186
vi
Liste des tableaux
1 Classificationdestumeurscérébralesselonl’O.M.S. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2 Recensement national des tumeurs primitives du système nerveux central d’après la
FBTDB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3 Répartitiondesgènesfréquemmentmutésàtraversles4sous-typesdeGBM . . . . . 9
4 CritèresRANO(ResponseAssessmentinNeurooncology) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
5 ListedesprincipauxphotosensibilisateursavecuneAMM . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
6 Résumédesétudescliniquesportantsurlarésectionguidéeparfluorescence . . . . . 60
7 Tableau récapitulant les paramètres principaux utilisés dans cinq études portant sur
lesuiviparimageriedediffusiondelaréponseàlaPDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
8 Résuménonexhaustifdesprincipauxtravauxmenéssurl’utilisationdenanoparticules
excitableenXpourlaPDT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
vii