Grundlagen der Molekularen Medizin

866 Pages·2003·48.751 MB·German

by  Michael Bader, Jürgen Behrens (auth.), Prof. Dr. med. Detlev Ganten, Prof. Dr. Klaus Ruckpaul (eds.)

Herausgeberbeirat
Adriano Aguzzi, Zürich
Heinz Bielka, Berlin
Falko Herrmann, Greifswald
Florian Holsboer, München
Stefan H. E. Kaufmann, Berlin
Peter C. Scriba, München
Günter Stock, Berlin
Harald zur Hausen, Heidelberg
Molekulare Medizin
Bereits erschienene Bände aus diesem Themenbereich
sind am Ende des Buches aufgeführt.
Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH
Detlev Ganten Klaus Ruckpaul (Hrsg.)
Grundlagen der Molekularen Medizin
2., überarbeitete und erweiterte Auflage
Mit Beiträgen von
Michael Bader, Jürgen Behrens, Carmen Birchmeier, Stefan Britsch,
Thomas Brümmendorf, Oliver Brüstle, Stefanie Denger,
Sören T. Eichhorst, Holger Eickhoff, Volker Erdmann, Jens P. Fürste,
Carl Friedrich Gethmann, Wolfgang Goedecke, Jens Hanke,
Udo Heinemann, Hanspeter Herze}, Ralf Herwig, Jörg D. Hoheisel,
Peter H. Krammer, Jens Kur reck, Peter Langen, Hans Lehrach,
Klaus Lindpaintner, Eckart Matthes, Burkhard Micheel,
Mo ritz Moeller-Herrmann, Martina Muckenthaler, Yves A. Muller,
Bertram Müller-Myhsok, Heidemarie Neitzel, Petra Pfeiffer,
Thomas Preiss, Rüdiger Rüger, Björn Scheffler, Johannes Schuchhardt,
Stefan Seeber, Sabina Solinas-Toldo, Karl Sperling, Michael Strehle,
Jochen Taupitz, Felix Thiele, Marius Wernig, Peter Westermann,
Bernd Wissinger, Brigitte Wittmann-Liebold,
Anna M. Wobus, Sirnone Würtz
Mit 334 Abbildungen und 28 Tabellen
Springer
Prof Dr. med. Detlev Ganten
Prof Dr. Klaus Ruckpaul
Max-Delbrück-Centrum
für Molekulare Medizin
Robert-Rössle-Str. 10
13122 Berlin-Buch
ISBN 978-3-662-07589-0
Die Deutsche Bibliothek - CIP-Einheitsaufnahme
Grundlagen der Molekularen Medizin I Hrsg.: Detlev Ganten; Klaus Ruckpaul. 2., überarb. und erw. Aufl.
(Molekulare Medizin)
ISBN 978-3-662-07589-0 ISBN 978-3-662-07588-3 (eBook)
DOIIO.I007/978-3-662-07588-3
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© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2003
Ursprünglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 2003
Softcover reprint of the hardcover2nd edition 2003
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Gedruckt auf säurefreiem Papier 27/3130/göh-5 4 3 2 I 0
Vorwort
Die Zunahme unserer Kenntnisse über die moleku nach der Zuordnung von Teilsequenzen zu be
laren Mechanismen u. a. von Wachstums-, Ent stimmten funktionsbestimmenden Genen auf. Bis
wicklungs- und Differenzierungsprozessen hat die her wurden aber erst einige wenige Chromosomen
Grundlagen der molekularen Medizin innerhalb mit solcher Genauigkeit analysiert, dass von etwa
weniger Jahre erheblich erweitert. In besonderer 10.000 sequenzierten Bausteinen nur 1 falsch sein
Weise hat die Aufklärung der Basensequenz des darf (Abschlussqualität). So besitzt beispielsweise
menschlichen Genoms zu dieser Entwicklung bei das 1999 in dieser Qualität analysierte Chromosom
getragen und die Bildung neuer Forschungsfelder 22 33 Mio. Basenpaare mit 545 Genen. Defekte auf
wie "Genomics" und "Proteomics" ausgelöst. Die diesem Chromosom sind vermutlich Ursache von
vorliegende Neuauflage der molekular- und zell Krankheiten wie Schizophrenie, Leukämie, Im
biologischen Grundlagen der molekularen Medizin munstörungen, Knochenkrebs und Hirntumoren.
will diesen Fortschritt begleiten und damit eine Einem deutsch-japanischen Forscherteam gelang
Brücke von der biomedizinischen Grundlagenfor 2000 die vollständige Entschlüsselung des kleinsten
schung zu ihrer klinischen Anwendung schlagen. menschlichen Erbgutträgers (Chromosom 21) mit
Die molekulare Medizin des gerade vergangenen 225 Genen, von denen einige bei Krankheiten wie
Jahrhunderts war - sehr vereinfacht - durch die Alzheimer, ALS (amyotrophe Lateralsklerose), der
Aufdeckung funktioneller Veränderungen von Gen myoklonischen Epilepsie, der angeborenen Taub
produkten (Proteine und Enzyme) zur Erkennung heit und beim Down-Syndrom eine Rolle spielen.
von Krankheitsursachen gekennzeichnet. Für eine Das Chromosom 20 (2001) mit 59 Mio. Basenpaa
routinemäßige Diagnostik von veränderten Basen ren und 727 Genen ist das dritte mit 99,5% voll
sequenzen der kodierenden Gene fehlten die Vo ständig entzifferte Chromosom. Es enthält die Ge
raussetzungen. Das änderte sich mit der bioche ne für die Creutzfeld-Jakob-Krankheit, Typ-2-Dia
mischen Charakterisierung der funktionellen Ei betes und Fettsucht. Die sich daraus ergebenden
genschaften der Nukleinsäuren und der Aufklä diagnostischen Möglichkeiten geben einer präven
rung ihrer Struktur. Damit rückte die Suche nach tiven Medizin eine solide wissenschaftliche Grund
veränderten DNA-Strukturen in den Blickpunkt lage.
der molekularen Medizin und erhielt durch die Se Der vorliegende Band soll die Konturen dieser
quenzierung der Basensequenz des menschlichen Entwicklung durch Vermittlung des aktuellen
Genoms einen enormen Entwicklungsschub. Die Kenntnisstands schärfen und so die Einbeziehung
Diagnostik von veränderten Genprodukten zur der genomischen Ebene in die molekulare Medizin
Analyse der ihnen zugrunde liegenden DNA-Ver verdeutlichen. Voraussetzung für die Verwirk
änderungen kehrte sich im Zug dieser Entwicklung lichung dieses anspruchsvollen Anliegens sind die
um und führte von der Ermittlung von Genverän Kompetenz der Autoren und die Aktualität ihrer
derungen (Gendiagnostik, Genchiptechnik) zur Beiträge. Die rasante Entwicklung der biomedizi
Analyse von Dysfunktionen der entsprechenden nischen Erkenntnisse in jüngster Zeit hat Verlag
Genprodukte. Die Genstruktur wird zum unmittel und Herausgeber veranlasst, nach nur 5 Jahren ei
baren Zielobjekt für die Ermittlung von Krank ne Neuauflage der "Molekular- und zellbiologische
heitsursachen und damit Gegenstand diagnosti Grundlagen der Molekularen Medizin" (vormals
scher und therapeutischer Interventionen. Band 1 des Handbuchs "Molekulare Medizin")
Die Sequenzierung der Basenfolge des mensch vorzusehen.
lichen Erbguts ist ein Meilenstein in der Auf Verständlicherweise hat dieser Erkenntnisfort
deckung der molekularen Grundlagen des Lebens. schritt seinen Niederschlag in einer Umstrukturie
Dieser Schritt wirft naturgemäß die weitere Frage rung des Inhalts gefunden. So ist der ehemalige
VI Vorwort
Abschnitt "Diagnostik" im vorliegenden Band in ein wesentlicher Teil des Dilemmas aus der teilwei
die Abschnitte "Allgemeine Grundlagen" und "Di se überschätzten Aussagekraft der Genomanalyse
agnostik" geteilt und durch Einfügung neuer Kapi sowie der daraus resultierenden praktischen Kon
tel in den Abschnitt "Allgemeine Grundlagen" er sequenzen und Anwendungen. Es kann nicht Auf
heblich erweitert worden. Die Genomik und die gabe des vorliegenden Bandes sein, in diese Debat
Proteomik eröffnen neue diagnostische und thera te Stellung nehmend einzugreifen. Die wissen
peutische Möglichkeiten für die molekulare Medi schaftliche Verantwortung, die natürlich auch ethi
zin. Gendiagnostik, Genchiptechnik und Arznei sche Prinzipien impliziert, gebietet es, die biologi
mittelentwicklung sind die daraus abgeleiteten An schen Grundlagen und die medizinischen Möglich
wendungsfelder, die den Bogen zur molekularen keiten, die sich aus diesem neuen zellbiologischen
Medizin schlagen und in den neu aufgenommenen Forschungsgebiet ergeben, vorurteilsfrei darzustel
Kapiteln dargestellt werden. len.
Auch in den Abschnitt "Modelle" haben neue In insgesamt 23 Kapiteln, die überarbeitet wur
Kapitel Eingang gefunden, die dem durch die Auf den und von denen die Hälfte neu hinzugekom
klärung des Genoms vermittelten Erkenntnis men ist, wird von kompetenten Autoren ein dem
zuwachs Rechnung tragen. Schließlich wurden in aktuellen Kenntnisstand entsprechender Überblick
den Abschnitt 4 "Therapie" auch die rechtlichen über die molekularen und zellbiologischen Grund
und ethischen Aspekte integriert. Des Weiteren lagen der molekularen Medizin gegeben. Mit die
wurde die Zeittafel anders gestaltet. Wegen der ser Neuauflage hat die Darstellung der Grundlagen
thematischen Breite wurde auf eine umfassende der molekularen Medizin eine erhebliche Verbrei
einheitliche Zeittafel am Ende des Bands verzich terung erfahren. Durch die Einbeziehung neuester
tet. Statt dessen wurde eine nach Kapiteln geord wissenschaftlicher Befunde wurde der dyna
nete und chronologisch gegliederte Übersicht über mischen Entwicklung dieses interdisziplinären For
hervorragende Beiträge von Wissenschaftlern zur schungsfelds Rechnung getragen. Die Herausgeber,
Entwicklung des Forschungsgebiets angefügt. die diesen Prozess seit vielen Jahren begleiten, hof
Besonders hinweisen möchten wir auf die Kapi fen, dass die Leser auch diesem Band wie schon
tel zu den Stammzellen. Hier werden sich in Zu der gesamten Buchreihe Molekulare Medizin Inte
kunft möglicherweise ganz neue Forschungsfelder resse entgegen bringen. Schließlich möchten die
und Anwendungen ergeben. Die bioethischen Fra Herausgeber den Autoren, dem Verlag und dem
gen werden aus sehr unterschiedlichen Blickwin Hersteller für die stets konstruktive Zusammen
keln besonders hinsichtlich dieser Thematik dis arbeit danken. Ohne ihre Mithilfe, Aufgeschlossen
kutiert. Der vorliegende Band enthält 4 Kapitel, heit gegenüber Änderungswünschen und große
die sich mit den biologischen, medizinischen und Sorgfalt hätte dieser Band nicht so kurzfristig und
bioethischen Aspekten der Stammzellen auseinan aktuell fertig gestellt werden können.
dersetzen. Trotz der noch nicht abgeschlossenen
und kontrovers geführten öffentlichen Diskussion Detlev Ganten
über die Frage nach den ethischen Grenzen ihrer Berlin, im Herbst 2002 Klaus Ruckpaul
Anwendung ergibt sich aus Sicht der Herausgeber
Inhaltsverzeichnis
1 Allgemeine Grundlagen ............. . 2.4 Datenanalyse von Biochips:
Von der Sequenz zum System 360
1.1 Grundlagen der molekularen Zellbiologie 3 Ralf Herwig, Johannes Schuchhard•t•, 0 H•ol•ge•r• E•i•ck•h•of•f,
Michael Bader, Jürgen Behrens Hanspeter Herze!, Hans Lehrach
1.2 Zytogenetische Grundlagen
der molekularen Medizin .............. . 54 3 Diagnostik 389
••••••••••• 0 ••••••••• 0 0.
Kar! Sperling, Heidemarie Neitzel
3.1 Genomanalyse und Gendiagnostik ......... 391
1.3 Molekulargenetische Grundlagen Sirnone Würtz, Jens Hanke, Sabina Solinas-Toldo,
der molekularen Medizin Jörg 0. Hoheisel
unter Berücksichtigung
3.2 Enzym- und Proteinanalytik 441
der genetischen Epidemiologie 89 ••••• 0 ••••• 0.
Peter Westermann, Brigitte Wittmann-Liebold
Bertram Müller-Myhsok
3.3 Monoklonale Antikörper ................ 494
1.4 Mitochondriale DNA des Menschen ....... . 107
Burkhard Micheel
Bernd Wissinger
1.5 Regulationsmechanismen der Transkription 4 Therapie 525
• 0 0 0 0 0 •••••••• •••••••• •••
in Eukaryonten .......... .......... . 132
4.1 Paradigmenwechsel in der Therapie -
Stefanie Denger
Eine kritische Bestandsaufnahme 527
1.6 Mechanismen der Translationskontrolle Klaus Lindpaintner 0. 0 0 •• 0 0 0.
in Eukaryonten .................... . 152
4.2 Methoden der Genübertragung ... ....... . 542
Martina Muckenthaler, Thomas Preiss
Rüdiger Rüger, Stefan Seeber
1. 7 Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
Sören T. Eichhorst, Peter H. Krammer 4.3 Mutagenese und DNA-Reparaturmechanismen 591
Wolfgang Goedecke, Petra Pfeiffer
1.8 Molekulare Mechanismen von Zell-Zell-
213 4.4 Ribozyme in der molekularen Medizin 612
Wechselwirkungen ........ . ......... .
Jens Kurreck, Jens P. Fürste, Volker A. Erdmann
Thomas Brümmendorf
4.5 Antimetaboliten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631
2 Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253 Eckart Matthes, Peter Langen
4.6 Medizinische Perspektiven
2.1 Zellkulturtechniken, Zellmodelle
der Stammzellforschung . . . . . . . . . . . . . . . . 680
und Tissue Engineering ............... . 255
Marius Wernig, Björn Scheffler, Oliver Brüstle
Anna M. Wobus
4.7 Ethische Probleme der Molekularen Medizin -
2.2 Tiermodelle in der biomedizinischen
Grundlagen und Anwendungen . . . . . . . . . . . 711
Forschung ....................... . 299
Carl Friedrich Gethmann, Felix Thiele
Stefan Britsch, Michael Strehle, (armen Birchmeier
4.8 Rechtliche Regelung der Gentechnik . . . . . . . . 735
2.3 Molekülmodelle und Modellmoleküle:
Jochen Taupitz, Moritz Moeller-Herrmann
Strukturanalyse großer biologischer Moleküle
für die Medizin ..... . .............. . 340
Historischer Abriss . . . . . . . . . . . . . . . . . . 787
Yves A. Muller, Udo Heinemann
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
Autorenverzeichnis
Priv.-Doz. Dr. MICHAEL BADER Dr. SöREN T. EICHHORST
Hypertonieforschung Ludwigs-Maximilians-Universität München
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Klinikum Großhadern, Medizinische Klinik li
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Forschungslabor BS E01 308
Marchionistraße 15, 81377 München
Prof. Dr. ]ÜRGEN BEHRENS
e-mail: [email protected]
Lehrstuhl für Experimentelle Medizin II
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum Dr. HOLGER EICKHOFF
für Molekulare Medizin Seienion AG
Friedrich-Alexander-Universität Vollmerstraße 7a, 12489 Berlin
Erlangen-Nürnberg e-mail: [email protected]
Glückstraße 6, 91054 Erlangen
Prof. Dr. VoLKER A. ERDMANN
e-mail: jbehrens@molmed. uni -erlangen.de
Freie Universität Berlin
Priv.-Doz. Dr. CARMEN BIRCHMEIER Institut für Chemie/Biochemie
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin, Otto-Hahn-Bau
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Thielallee 63, 14195 Berlin
e-mail: [email protected] e-mail: [email protected]
Dr. STEFAN BRITSCH Dr. ]ENS P. FüRSTE
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Freie Universität Berlin
Robert-Rössle-Straße 10, 13122 Berlin Institut für Chemie/Biochemie
e-mail: [email protected] Otto-Hahn-Bau
Thielallee 63, 14195 Berlin
Dr. THOMAS BRÜMMENDORF
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Prof. Dr. CARL FRIEDRICH GETHMANN
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Europäische Akademie zur Erforschung
neue Adresse ab 1. 11. 2001: von Folgen wissenschaftlich-technischer
MetaGen Pharmaceuticals GmbH Entwicklungen Bad Neuenahr-Ahrweiler GmbH
Oudenarder Straße 16, 13347 Berlin Wilhelmstraße 56, 53474 Bad Neuenahr-Ahrweiler
e-mail: thomas.b [email protected] e-mail: [email protected]
Prof. Dr. OLIVER BRÜSTLE Dr. WOLFGANG GOEDECKE
Institut für Rekonstruktive Neurobiologie Universität Essen
Universitätsklinikum Bonn Institut für Genetik, FB 9
Sigmund-Freud-Straße 25, 53105 Bonn Universitätsstraße 5, 45117 Essen
e-mail: [email protected] e-mail: wolfgang.goedecke@uni- essen.de
Dr. STEFANIE DENGER Dr. ]ENS HANKE
c/o Frank Gannon Deutsches Krebsforschungszentrum
Europäisches Laboratorium Funktionelle Genomanalyse
für Molekularbiologie (EMBL) Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg
Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg
e-mail: [email protected]
X Autorenverzeichnis
Uno BEINEMANN Prof. Dr. BuRKHARD MICHBEL
Abteilung für Kristallographie Universität Potsdam
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin Institut für Biochemie und Biologie
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin Karl-Liebknecht-Straße 24-25, Haus 25
e-mail: [email protected] 14476 Golm
e-mail: bmicheel@rz. uni-potsdam.de
Dr. RALF HERWIG
Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik MORITZ MOELLER-HERRMANN
Ihnestraße 73, 14195 Berlin Institut für Deutsches, Europäisches
e-mail: [email protected] und Internationales Medizinrecht
Gesundheitsrecht und Bioethik IMGB, 4. OG
Dr. HANSPETER HERZEL
Universitäten Heidelberg und Mannheim
Humboldt-Universität Berlin
Kaiserring 10-12, 68161 Mannheim
Innovationskolleg Theoretische Biologie
e-mail: [email protected]
Invalidenstraße 43, 10115 Berlin
e-mail: [email protected] Dr. MARTINA MucKENTHALER
Gene Expression Programme
Dr. JöRG HOHEISEL
Europäisches Laboratorium
Deutsches Krebsforschungszentrum
für Molekularbiologie (EMBL)
Funktionelle Genomanalyse
Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg
e-mail: [email protected]
e-mail: [email protected]
Priv.-Doz. Dr. YvEs A. MuLLER
Peter H. KRAMMER
Abteilung für Kristallographie
Deutsches Krebsforschungszentrum
Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin
Forschungsschwerpunkt Tumorimmunologie
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin
Abteilung für Immungenetik
e-mail: [email protected]
Im Neuenheimer Feld 280, 69120 Heidelberg
e-mail: [email protected] Priv.-Doz. Dr. BERTRAM MüLLER-MYHSOK
Abteilung für Molekulare Medizin
Dr. JENS KuRRECK
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
Freie Universität Berlin
Bernhard-Nocht-Straße 74
Institut für Chemie/Biochemie
20359 Harnburg
Otto-Hahn-Bau
e-mail: [email protected]
Thielallee 63, 14195 Berlin
Privatadresse:
e-mail: [email protected]
Lieth 36, 25336 Elmshorn
Prof. Dr. PETER LANGEN e-mail: [email protected]
Max-Delbrück-Zentrum
Priv.-Doz. Dr. HEIDEMARIE NEITZEL
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin
Universitätsklinikum Charite
Prof. Dr. HANS LEHRACH Medizinische Fakultät der Humboldt-Universität
Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik Institut für Humangenetik
Ihnestraße 73, 14195 Berlin Campus Virchow-Klinikum
e-mail: [email protected] Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
Prof. Dr. KLAUS LINDPAINTNER Priv.-Doz. Dr. PETRA PFEIFPER
F. Hoffmann-La Roche Ltd. Universität Essen
Roche Genetics, Bau 93, Raum 582 Institut für Genetik, FB 9
Grenzacher Straße 124, CH-4070 Basel Universitätsstraße 5, 45117 Essen
e-mail: [email protected]
Dr. THOMAS PREISS
Priv.-Doz. Dr. ECKART MATTRES Gene Expression Programme
Max-Delbrück -Zentrum Europäisches Laboratorium
Robert-Rössle-Straße 10, 13092 Berlin für Molekularbiologie (EMBL)
Meyerhofstraße 1, 69117 Heidelberg
e-mail: [email protected]